[發(fā)明專利]一種布洛芬傅克中間體的制備方法及裝置

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211036991.X
• 申請(qǐng)日: 2022-08-25
• 公開（公告）號(hào): CN115466170A
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉金龍;呂叔敏;王力;俞宏偉;吳仔劍;陳國平;王超;許海龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C45/46
• 分類號(hào): C07C45/46;C07C49/76;C07C49/80;B01J19/24
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發(fā)明公開了一種布洛芬傅克中間體的制備方法及裝置，該制備方法包括以下步驟：將含有異丁基苯和三氯化鋁的混合液通入乳化泵的第一進(jìn)料口，將反應(yīng)循環(huán)液通入乳化泵的第二進(jìn)料口與所述混合液進(jìn)行進(jìn)一步混合，將酰氯冷卻后通過噴霧裝置霧化后進(jìn)入乳化泵的第三進(jìn)料口，從三個(gè)進(jìn)料口進(jìn)入乳化泵的反應(yīng)物在高速剪切條件下進(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)，得到的反應(yīng)液從出料口輸出，先脫除副產(chǎn)物氯化氫并進(jìn)行冷卻，然后分成兩股料液，一股料液作為所述的反應(yīng)循環(huán)液返回乳化泵的第二進(jìn)料口，另一股料液進(jìn)行后處理得到所述的布洛芬傅克中間體。該制備方法提高了反應(yīng)收率，減少了鄰位異構(gòu)體雜質(zhì)的含量，并且反應(yīng)中可以不加入溶劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及芳基酮類化合物的合成領(lǐng)域，特別是涉及一種布洛芬傅克中間體的制備方法及裝置。

背景技術(shù)

布洛芬(CAS：15687-27-1)，化學(xué)名稱2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，別名拔怒風(fēng)，又名異丁苯丙酸，是臨床上廣泛應(yīng)用的一種非甾體抗炎藥，主要用于扭挫傷、勞損、頭疼、腰疼、術(shù)后疼痛等止痛消炎等用途。該藥品上市以來相繼被美國、英國、歐盟、日本等國藥典收錄，成為全球最暢銷的非處方藥物之一，和阿司匹林、撲熱息痛一起并列為解熱鎮(zhèn)痛藥三大支柱產(chǎn)品。

目前，布洛芬的制備方法主要包括Boots氧化法、芳基轉(zhuǎn)位法和BHC法，其工藝路線第一步均為通過傅克反應(yīng)合成芳基酮類化合物，其中Boots氧化法和BHC法需要合成對(duì)異丁基苯乙酮，芳基轉(zhuǎn)位法需要合成氯酮，該兩種酮類化合物的合成路線如下式所示：

以上三條合成路線第一步均需要采用傅克反應(yīng)制備中間體酮(簡(jiǎn)稱布洛芬傅克中間體)，目前生產(chǎn)上主要還是采用間歇方式生產(chǎn)。即先將酰氯、溶劑和催化劑三氯化鋁絡(luò)合為酰化試劑然后加入反應(yīng)釜中，接下來將異丁苯滴加到反應(yīng)釜中進(jìn)行傅克反應(yīng)。或是先將溶劑、異丁基苯、氯化鋁混合，再向混合物中滴加酰氯進(jìn)行傅克反應(yīng)。無論何種方式，在生成目標(biāo)產(chǎn)物酮的同時(shí)，均產(chǎn)生大量HCl氣體，并放出大量熱量，生產(chǎn)上通常通過控制異丁基苯或酰氯的滴加速度和夾套冷凍鹽水流量來調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度，另一方面生產(chǎn)上還通過大量使用二氯甲烷等溶劑來稀釋反應(yīng)液，減少熱效應(yīng)，從而獲得一定的反應(yīng)選擇性和收率。

傳統(tǒng)技術(shù)由于采用間歇方式，人工操作步驟較多，反應(yīng)溫度控制不穩(wěn)，導(dǎo)致每批次產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)較大，生產(chǎn)效率低下；同時(shí)傳統(tǒng)的間歇生產(chǎn)方法中反應(yīng)釜攪拌不能實(shí)現(xiàn)快速混合，亦難以控制酰化反應(yīng)液的均勻微小分布，導(dǎo)致局部放熱過大，異丁苯反應(yīng)選擇性差，生成的鄰位異構(gòu)體雜質(zhì)含量在3％以上，影響產(chǎn)品收率和質(zhì)量；生產(chǎn)負(fù)荷較大時(shí)，通過控制反應(yīng)釜夾套冷媒來調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度的方式不能及時(shí)有效地將大量反應(yīng)熱移除，易使反應(yīng)溫度超過工藝要求，影響產(chǎn)品質(zhì)量。另外大量使用溶劑如二氯甲烷帶來高能耗和嚴(yán)重的環(huán)保問題。

專利CN112882513B提供了一種適用于布洛芬傅克反應(yīng)的精密溫度控制裝置及方法。該發(fā)明采用管式反應(yīng)換熱器和溫度控制系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)精密溫度控制，解決了由于反應(yīng)溫度波動(dòng)大導(dǎo)致的副反應(yīng)增多、反應(yīng)器堵塞等難題，避免了設(shè)備的多次停車清洗，提高了生產(chǎn)效率和穩(wěn)定性，目標(biāo)產(chǎn)物收率可達(dá)97％，但反應(yīng)收率仍然不夠理想，由于采用管式反應(yīng)器，內(nèi)徑較小，控制異常情況下存在析出聚合物固體，堵塞管道的風(fēng)險(xiǎn)。

專利CN114085135A公開了一種適用于布洛芬傅克反應(yīng)的連續(xù)化生產(chǎn)方法，首先將氯丙酰氯、二氯甲烷和氯化鋁絡(luò)合配成氯丙酰氯絡(luò)合液，然后與傅克反應(yīng)循環(huán)液在靜態(tài)混合器中混合均勻得到混合液，再與異丁苯同時(shí)進(jìn)入噴射反應(yīng)器，其中混合液作為噴射反應(yīng)器主動(dòng)流，異丁苯作為噴射反應(yīng)器從動(dòng)流，傅克反應(yīng)生成的氯酮溶液通過循環(huán)泵連續(xù)出料，實(shí)現(xiàn)了布洛芬傅克反應(yīng)連續(xù)化生產(chǎn)，易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制，提高系統(tǒng)的安全性，減少勞動(dòng)強(qiáng)度，縮短反應(yīng)停留時(shí)間，提高生產(chǎn)效率5～10倍以上。但是，該技術(shù)仍存在以下問題：

(1)氯丙酰氯、二氯甲烷和氯化鋁的絡(luò)合反應(yīng)為強(qiáng)放熱反應(yīng)，絕熱溫升在100℃以上，絡(luò)合液不經(jīng)冷卻直接與傅克反應(yīng)循環(huán)液混合反應(yīng)，將導(dǎo)致混合點(diǎn)溫度偏高，副反應(yīng)增多；

(2)氯丙酰氯絡(luò)合液進(jìn)入循環(huán)管由于并未經(jīng)過液體分布，存在局部反應(yīng)溫度過高問題。