[發明專利]一種合成GDC-0077中間體的方法

在審

• 申請號: 202210995493.1
• 申請日: 2022-08-18
• 公開（公告）號: CN115417884A
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 林祥義;沈小良;夏吉利
• 申請（專利權）人: 蘇州匠化生物科技有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 成都初陽知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51305
• 代理人: 何石

發明涉及一種合成GDC?0077中間體的方法，具體來講步驟如下：以4?溴?2?羥基苯甲醛式(Ⅱ)和N?Boc?鹵代乙胺式(Ⅲ)為起始原料，經取代反應得到2?(5?溴?2?甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)，2?(5?溴?2?甲?；窖趸?乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)在鹽酸作用下脫Boc得到2?(2?氨基乙氧基)?4?溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)，2?(2?氨基乙氧基)?4?溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)與乙二醛、氨或銨鹽經環合反應得到GDC?0077中間體式(Ⅰ)。該方法與傳統方法相比具有原料易得，反應易控，后處理簡單，收率高，適合工業化生產等優點。

技術領域

本發明涉及醫藥化工醫藥領域，具體地，發明涉及一種，具體涉及一種治療治療HR+，HER2-乳腺癌用藥Inavolisib(GDC-0077)中間體GDC-0077中間體的合成路線。

背景技術

Inavolisib(GDC-0077)是PI3激酶/Akt/PTEN途徑是癌癥藥物開發的一個具有吸引力的靶標，因為這些藥物預期會抑制細胞增殖，抑制來自保障癌細胞存活和化學抗性的基質細胞的信號，逆轉細胞凋亡的抑制并克服癌細胞對細胞毒性藥劑的固有耐藥性。PI3K是通過受體酪氨酸激酶信號傳導以及PI3K的p110催化亞基突變的激活、腫瘤抑制基因PTEN的喪失、或通過AKT中的罕見激活突變而激活。

Inavolisib(GDC-0077)具有作為PI3Kα同工型的抑制劑的強效和選擇性活性，作為其關鍵中間體GDC-0077中間體的合成方法開發具有重要的價值。

文獻報道合成GDC-0077中間體的方法如下：

以該路線以2-(5-溴-2-氰基苯氧基)乙醇-1-氯化銨為起始原料，經胺化關環成鹽，游離再與氯乙醛關環得到GDC-0077中間體。該路線中兩步反應需用到刺鼻辛辣氣味且易燃有毒液體氯乙醛，反應過程中酸堿中和多產生大量無機鹽，過濾吸濕性強的中間體鹽酸鹽，從生產和安全角度上看，危險系數高，設備要求高。

發明內容

為了克服現有技術中的缺陷，本發明提供一種合成GDC-0077中間體的方法，該方法使用簡單易得的原料，經簡單的反應操作取代，脫保護，環合，可高效的將起始原料轉化為目標產物。

該方法與傳統方法相比具有原料易得，反應易控，后處理簡單，收率高，適合工業化生產等優點，是一種合成GDC-0077中間體的新方法。

本發明的具體合成路線概括如下：

其中：

X為溴，氯

為了實現該目的，本發明提供以下技術方案，一種合成GDC-0077中間體的方法，具體包括以下步驟：

1)2-(5-溴-2-甲?；窖趸?乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)的制備

4-溴-2-羥基苯甲醛式(Ⅱ)加到合適的溶劑中，加入合適當量堿與N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)，在合適的溫度下反應完全后，經適當的后處理，得到2-(5-溴-2-甲?；窖趸?乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)；其中：

起始原料為4-溴-2-羥基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)，4-溴-2-羥基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)的摩爾比為1：1～1.3：1，優選為1：1～1.2：1；合適的溶劑為乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氫呋喃，優選為乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氫呋喃；堿為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，優選為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫；N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)與堿的摩爾比為1：0.5～1：1，優選為1：0.5～1：0.8；反應溫度為10～100℃,優選為40～90℃；

2)2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)的制備