[發明專利]一種合成GDC-0077中間體的方法

在審

• 申請號: 202210995493.1
• 申請日: 2022-08-18
• 公開（公告）號: CN115417884A
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 林祥義;沈小良;夏吉利
• 申請（專利權）人: 蘇州匠化生物科技有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 成都初陽知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51305
• 代理人: 何石

1.一種合成GDC-0077中間體的方法，其特征在于以4-溴-2-羥基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)為起始原料，經取代反應得到2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)，2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)在鹽酸條件下脫Boc得到2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)，2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)與乙二醛、氨或銨鹽經環合反應得到GDC-0077中間體式(Ⅰ)；

具體合成路線如下：

其中：

X為溴，氯。

2.根據權利要求1所述的一種合成GDC-0077中間體的方法，其特征在于包括如下步驟：

1)2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)的制備

4-溴-2-羥基苯甲醛式(Ⅱ)加到合適的溶劑中，加入合適當量堿與N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)，在合適的溫度下反應完全后，經適當的后處理，得到2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)；

2)2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)的制備

2-(5-溴-2-甲酰基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)溶到合適溶劑中，加入合適當量的鹽酸，在合適的溫度下攪拌反應完全后，經適當的后處理得到2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)；

3)GDC-0077中間體式(Ⅰ)的合成

將2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)加入到合適的溶劑中，再合適的溫度下加入何時當量乙二醛與氨或銨鹽，攪拌反應完全后，經適當的后處理得到GDC-0077中間體式(Ⅰ)。

3.根據權利要求2所述的一種合成GDC-0077中間體的方法，其特征在于步驟(1)中所述起始原料為4-溴-2-羥基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)，4-溴-2-羥基苯甲醛式(Ⅱ)和N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)的摩爾比為1：1～1.3：1；合適的溶劑為乙腈，丙酮，DMF，THF，NMP，2-甲基四氫呋喃；堿為碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫；N-Boc-鹵代乙胺式(Ⅲ)與堿的摩爾比為0.5：1～1：1；反應溫度為10～100℃。

4.根據權利要求2所述的一種合成GDC-0077中間體的方法，其特征在于步驟(2)中，合適的溶劑是四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯；合適的溫度為-5～40℃；(2-(2-乙氧基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯式(Ⅳ)與鹽酸的摩爾比為1：20～1：2。

5.根據權利要求2所述的一種合成GDC-0077中間體的方法，其特征在于步驟(3)中合適的溶劑是甲醇、乙醇，水或者其混合物；2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛鹽酸鹽式(Ⅴ)與乙二醛的摩爾比為1：1；氨或銨鹽為氨水，甲酸銨，乙酸銨，氯化銨，硫酸銨；銨根離子與2-(2-氨基乙氧基)-4-溴苯甲醛鹽式(Ⅴ)的摩爾比為1：1～3：1，合適的溫度為30～100℃。

6.根據權利要求1，2所述的一種合成GDC-0077中間體的方法，其特征在于該路線反應易控，后處理簡單，收率高，適合工業化生產。