[發明專利]一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法

在審

• 申請號: 202210985380.3
• 申請日: 2022-08-17
• 公開（公告）號: CN115197176A
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: 黃春;陸葉夢;王莉佳;奚紅亮
• 申請（專利權）人: 無錫紫杉藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61P35/00
• 代理公司: 無錫睿升知識產權代理事務所(普通合伙) 32376
• 代理人: 姬穎敏

本發明公開了一種7?三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，技術方案包括：S1：將10?DAB、2?甲基咪唑用DMF攪拌溶清，滴加三乙基氯硅烷反應，加水淬滅，得中間體I；S2：中間體I用四氫呋喃溶解，加入DMAP，滴加氯甲酸芐酯反應，得中間體II；S3：中間體II用吡啶溶清，加入氟化氫吡啶反應，加入二氯甲烷，滴加TrocCl反應，加水淬滅，得中間體III；S4：中間體III用甲苯溶解，加入多西側鏈酸、DMAP和DCC反應，加水淬滅，加入鹽酸反應，得中間體IV；S5：中間體IV用甲醇溶清，加入鈀碳，密封后置換氮氣三次，再置換為氫氣，常壓反應，純化得目標產物；本發明的優點是通過選擇性保護的方式定向得到各目標中間體，整體收率較高，分離難度較低，操作簡易。

技術領域

本發明涉及抗癌藥品制備技術領域，尤其涉及一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法。

背景技術

多西他賽是目前廣泛研究應用的一種新型紫杉烷類抗腫瘤藥物,在臨床上被廣泛地應用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和其它多種癌癥的治療。多西他賽還存在許多雜質類型，對于多西他賽的深入研究都有關鍵的作用。

目前多西他賽的工藝普遍涉使用了Troc保護基團，如文獻[Ojima I,Zucco M,Duclos O,et al.N-Acyl-3-hydroxy-β-lactams as key intermediates for taxotèreand its analogs[J].BioorganicMedicinal Chemistry Letters,1993,3(11):2479-2482.]和[張海城.多西他賽的合成工藝研究[D].浙江大學,2013.]雖然使用了四元環側鏈酸和五元環側鏈酸，但路線中均涉使用TrocCl(氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯)來進行保護7和10位羥基，涉及式2所示反應：

在相關反應中出現了副產物7-三氯乙氧羰基多西他賽(7-Troc-Docetaxe l)，其結構如式1所示：

現在需要研究7-三氯乙氧羰基多西他賽的性質，需要工業化大規模制備目標產物。目前研究人員使用式2記載實驗反應路線制備7-三氯乙氧羰基多西他賽，存在以下問題：

1、反應涉及四元環側鏈酸和五元環側鏈酸，并且使用TrocCl來進行保護7和10位羥基的思路去制備多西他賽，7-三氯乙氧羰基多西他賽是目標產物多西他賽物副產物中的一種，反應路線中結構相似的副產物多，需要分離7-三氯乙氧羰基多西他賽十分困難，難以得到高純度的7-三氯乙氧羰基多西他賽。

2、四元環側鏈酸和五元環側鏈酸要求的反應條件苛刻，并且其價格昂貴，也不適合大規模工業化制備。

研究人員也嘗試過通過控制鋅粉當量來期望得到單脫保護的產物，但是實際上這種方式無法得到7-三氯乙氧羰基多西他賽。

發明內容

針對上述現有技術的缺點，本發明的目的是提供一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其有點在于合理設計反應路線，每步反應產物單一，定向得到各目標中間體，大大提高目標產物的純度，最終目標產物分離難度較低，操作簡易。

本發明的上述技術目的是通過以下技術方案得以實現的：

一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，包括以下步驟：

S1：將10-DAB、2-甲基咪唑用DMF攪拌溶清，之后滴加三乙基氯硅烷，攪拌反應，反應液加水淬滅，反應液以二氯甲烷萃取，收集并濃縮有機相，有機相以乙酸乙酯和正庚烷結晶、干燥得到中間體I；

S2：中間體I用四氫呋喃溶解，溶液加入DMAP，滴加氯甲酸芐酯，攪拌反應，反應完成之后加水淬滅反應，反應液進行酸洗，之后進行水洗，收集并濃縮有機相，結晶得中間體II；