[發明專利]一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法

在審

• 申請號: 202210985380.3
• 申請日: 2022-08-17
• 公開（公告）號: CN115197176A
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: 黃春;陸葉夢;王莉佳;奚紅亮
• 申請（專利權）人: 無錫紫杉藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61P35/00
• 代理公司: 無錫睿升知識產權代理事務所(普通合伙) 32376
• 代理人: 姬穎敏

1.一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1：將10-DAB、2-甲基咪唑用DMF攪拌溶清，之后滴加三乙基氯硅烷，攪拌反應，反應液加水淬滅，反應液以二氯甲烷萃取，收集并濃縮有機相，有機相以乙酸乙酯和正庚烷結晶、干燥得到中間體I；

S2：中間體I用四氫呋喃溶解，溶液加入DMAP，滴加氯甲酸芐酯，攪拌反應，反應完成之后加水淬滅反應，反應液進行酸洗，之后進行水洗，收集并濃縮有機相，結晶得中間體II；

S3：中間體II用吡啶溶清，控溫后加入氟化氫吡啶，攪拌反應，反應中加入二氯甲烷，滴加TrocCl，攪拌反應，之后加水淬滅反應，反應液用用鹽酸和水洗，濃縮有機相、結晶得中間體III；

S4：將中間體III用甲苯溶解，加入多西側鏈酸、DMAP和DCC，攪拌反應，反應之后加水淬滅，加乙酸乙酯稀釋，酸洗堿洗，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液中加入鹽酸，攪拌反應，反應液加碳酸氫鈉溶液，加乙酸乙酯萃取，有機相用亞硫酸氫鈉溶液洗，濃縮有機相，將濃縮物滴加到正庚烷中，析出固體，抽濾、干燥得中間體IV；

S5：將中間體IV用甲醇溶清，加入鈀碳，密封后置換氮氣三次，再置換為氫氣，常壓反應，反應完后抽濾，濾液濃縮，柱層析純化得7-三氯乙氧羰基多西他賽；

7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備路線：

2.根據權利要求1所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S1中，三乙基氯硅烷的用量與10-DAB的用量比例為0.5～0.7(V/W)，攪拌反應的反應溫度為0～5℃，反應時間為30～60min。

3.根據權利要求2所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S2中，4-二甲氨基吡啶的用量與中間體I的用量比例為0.5～0.6(W/W)，攪拌反應的反應溫度為40～50℃，反應時間為1～2h。

4.根據權利要求3所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S3中，氟化氫吡啶的用量與中間體II的用量比例為3～3.5(W/W)，氟化氫吡啶反應階段的反應溫度為15～25℃，反應時間為8～15h。

5.根據權利要求4所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S3中，TrocCl的用量與中間體II的用量比例為0.4～0.5(W/W)，TrocCl反應階段的反應溫度為0～10℃，反應時間為20～40min。

6.根據權利要求5所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S4中，多西側鏈酸的用量與中間體III的用量比例為0.9～1.0(W/W)，DMAP的用量與中間體III的用量比例為0.02～0.03(W/W)；DCC的用量與中間體III的用量比例為0.5～0.6(W/W)。

7.根據權利要求6所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S4中，多西側鏈酸反應階段的反應溫度范圍為15～25℃，反應時間為2～3h。

8.根據權利要求7所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S4中，鹽酸甲醇溶液與中間體III的用量比例為4～5(V/W)，鹽酸甲醇溶液的濃度為1mol/L。

9.根據權利要求8所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S4中，鹽酸甲醇溶液反應階段反應溫度為15～25℃，反應時間為3～5h。

10.根據權利要求9所述的一種7-三氯乙氧羰基多西他賽的制備方法，其特征在于：在步驟S5中，鈀碳為10％鈀碳，10％鈀碳的用量與中間體IV的用量比例為0.05～0.1(W/W)，反應溫度為15～25℃，反應時間為5～8h。