[發明專利]從山茱萸中提取的四個環烯醚萜苷化合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202210980491.5
• 申請日: 2022-08-16
• 公開（公告）號: CN115304653A
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 郝志友;楊夢;馮衛生;王小蘭;鄭曉珂;張艷麗;李孟;周詩琪;孫彥君;弓建紅;陳輝;王彥志
• 申請（專利權）人: 河南中醫藥大學
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/08;A61K31/7048;A61P3/10
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 蔡文雅

本發明涉及從山茱萸中提取的四個環烯醚萜苷化合物及其制備方法與應用，可有效解決2型糖尿病的用藥問題，其解決的技術方案是，從山茱萸中提取的四個環烯醚萜苷化合物，分別為新的化合物環烯醚萜苷cornuofficinaliside F（1）、cornuofficinaliside H（2）、cornuofficinaliside L（3）和cornuofficinaliside O（4），本發明制備方法簡單易行，產品純度高，藥理活性研究結果顯示這四種新型環烯醚萜苷類化合物可顯著提高胰島素誘導的HepG2細胞胰島素抵抗模型的葡萄糖消耗量，并可顯著促進HepG2細胞胰島素抵抗模型葡萄糖攝取量，表明這四種新型環烯醚萜苷類化合物具有潛在的治療糖尿病的作用，在抗糖尿病藥物開發中具有重要的意義。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別是一種從山茱萸中提取的四個環烯醚萜苷化合物及其制備方法與應用。

背景技術

糖尿病不止是一種醫療健康問題，也是一種全球性社會災難，如何預防和治療糖尿病已成為目前醫藥界重點關注的一大課題。因為其慢性病屬性，糖尿病導致了巨大的病患痛苦，并導致大量患者家庭因病致貧。根據國際糖尿病聯合會(International DiabetesFederation，IDF)的統計，2019年全球20-79歲人群患糖尿病的人數為4.63億，預計到2030年糖尿病患者將達5.78億；預計到2045年，糖尿病患者將達7.00億，比2019年增加51％。2019年全球在糖尿病及其并發癥的醫療花費達7603億美元。

近年來，隨著對糖尿病發病機制研究的深入，針對不同作用靶點的抗糖尿病新藥的研發逐漸增多?，F有治療藥物存在嚴重副反應，例如促進胰島素分泌劑磺酰脲類易發生低血糖、過敏反應及肝腎功能損傷；雙胍類輕者有胃腸道反應，重者乳酸性酸中毒；α-葡萄糖苷酶抑制劑不宜用于胃腸道功能紊亂者；胰島素增敏劑有增加心血管事件發生和膀胱癌的風險。因此，療效更好、副作用更低的抗糖尿病藥物創制仍然是藥學研究的一個重大課題。

山茱萸(Cornus officinalis)是我國最具特色的中藥材大品種，主要分布于河南、浙江、陜西、安徽等地，資源豐富，被國家列為用量較大的重點藥材之一。山茱萸傳統上以干燥成熟果肉入藥，又稱山萸肉、山芋肉、山于肉、棗皮等，在我國已有2000多年的藥用歷史。其具有補益肝腎、收澀固脫之功效，用于眩暈耳鳴、腰膝酸痛、陽痿遺精、遺尿尿頻、崩漏帶下、大汗虛脫、內熱消渴等癥。化學成分研究表明，山茱萸中分得的主要成分為環烯醚萜類、鞣質類和黃酮類，尚含少量揮發油類、有機酸類、三萜類等成分(Dong Y,Feng Z,ChenH,et al.Corni Fructus:a review of chemical constituents and pharmacologicalactivities[J].Chin Med-UK,2018,13:34)。藥理研究表明其具有降血糖、改善骨質疏松、免疫調節、抗炎、抗心律失常、抗衰老等作用。糖尿病在中醫藥理論中屬于消渴病范疇，山茱萸治療消渴病歷史悠久，療效確切，宋代《全生指迷方》中茱萸丸，以山茱萸配伍肉蓯蓉、五味子和山藥，治療消渴癥；明代《普濟方》中載蓯蓉丸，取肉蓯蓉、五味子、山茱萸各等份，可補腎益精，生津止渴，主治消渴；清末民初《醫學衷中參西錄》中載滋粹飲，山茱萸和黃芪、山藥同用，治療脾腎兩虛，精虧液耗之消渴證。現代藥理學研究亦證明山茱萸及其中的部分化學成分具有顯著的降血糖及治療糖尿病并發癥作用。Han及He的研究表明，山茱萸提取物(300mg kg^-1 2day^-1和400mg kg^-1day^-1)及從山茱萸中分離得到的馬錢苷、莫諾苷和烏蘇酸(200mg kg^-1day^-1)灌胃給藥可顯著降低SZT誘導的糖尿病大鼠模型的空腹血糖，并減輕糖尿病引起的多飲、多食、多尿及體重減輕癥狀。此外，馬錢苷、莫諾苷、烏蘇酸和丁基莫諾苷(100μmol L^-1)可以保護胰腺β細胞免受高血糖導致的過度氧化應激及細胞凋亡，且增加胰島素的釋放。楊勇等研究表明，山茱萸醇提取物可顯著提高血清胰島素水平。山茱萸提取物及有效部位抗DM作用明確，但對單體化合物的抗DM活性研究較少，本發明涉及的四個新型環烯醚萜苷關于其制備方法及抗糖尿病的研究尚未見報道。