[發明專利]制備α-乙酰基-γ-丁內酯的方法

在審

• 申請號: 202210979508.5
• 申請日: 2022-08-16
• 公開（公告）號: CN115417838A
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發明（設計）人: 袁玉坤;郭年春;袁佳喜;李俊敏;鐘水平;郭官安
• 申請（專利權）人: 上海博納賽恩醫藥研發有限公司
• 主分類號: C07D307/33
• 分類號: C07D307/33
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 趙澤麗

本發明涉及α?乙酰基?γ?丁內酯合成領域，公開了一種制備α?乙酰基?γ?丁內酯的方法，包括：(1)在醇鈉存在下，使γ?丁內酯和乙酸酯進行酰化反應，在酰化反應進行的過程中同時將部分乙酸酯和生成的醇進行共沸蒸餾；(2)在酰化反應結束后，將得到產物進行減壓蒸餾，除去產物中的乙酸酯和生成的醇，得到含α?乙酰基?γ?丁內酯鈉鹽的干燥物料；(3)將干燥物料用有機溶劑和水進行分散；得到分散液中加入稀硫酸進行中和反應；得到乳濁液進行靜置分液，得到的水相濃縮得到副產硫酸鈉，得到的有機相進行溶劑回收并獲得α?乙酰基?γ?丁內酯粗品，其中，有機溶劑為非極性溶劑或苯同系物；(4)將α?乙酰基?γ?丁內酯粗品進行減壓精餾，得到α?乙酰基?γ?丁內酯精品。

技術領域

本發明涉及α-乙酰基-γ-丁內酯合成領域，具體涉及一種制備α-乙酰基-γ-丁內酯的方法。

背景技術

α-乙酰基-γ-丁內酯是醫藥化工生產領域的一種重要中間體，主要用途是用于合成維生素B₁和農藥。目前主流工藝路線主要是γ-丁內酯和乙酸甲(或乙)酯為原料在強堿物質(金屬鈉，金屬鉀，醇鈉，氨基鈉等)的存在下發生克萊森縮合來制備α-乙酰基-γ-丁內酯的酰化工藝路線。

CN103304519A公開了一種反應物料可回收套用的α-乙酰基-γ-丁內酯的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)酰化反應：在反應釜中加入γ-丁內酯(I)、乙酸甲酯(II)、甲醇鈉以及惰性溶劑，將反應物料緩慢升溫至70-90℃，反應生成α-乙酰基-γ-丁內酯的鈉鹽和副產物甲醇，通過共沸蒸餾移除副產物甲醇，得到α-乙酰基-γ-丁內酯的鈉鹽；所述惰性溶劑是與乙酸甲酯和甲醇不產生共沸的溶劑，選自二甲苯、乙苯、壬烷、癸烷、十一烷和三甲苯中的一種或多種，γ-丁內酯和惰性溶劑的摩爾比為1:3-8，所述γ-丁內酯和甲醇鈉的摩爾比為1:1.1-2，所述γ-丁內酯和乙酸甲酯的摩爾比為1:2-8；(2)反應物料的分離：酰化反應至氣相色譜檢測反應物料中γ-丁內酯(I)的含量小于2％，停止加熱，蒸出溶劑，其中蒸出的溶劑包括步驟(1)中未反應的乙酸甲酯、副產物甲醇和少量惰性溶劑；(3)中和反應：將步驟(2)所得的α-乙酰基-γ-丁內酯的鈉鹽用硫酸或磷酸調至pH為3-4的弱酸性狀態，分離水相而得到α-乙酰基-γ-丁內酯的溶液；其中磷酸鹽水相用惰性溶劑萃取，所述惰性溶劑采用步驟(1)所述的溶劑；(4)脫溶及精餾處理：合并步驟(3)所得的有機相，蒸出溶劑，得到α-乙酰基-γ-丁內酯粗品，減壓精餾后得到α-乙酰基-γ-丁內酯純品；(5)廢溶劑的回收處理：將反應完全后剩余的惰性溶劑、乙酸甲酯、副產物甲醇混合廢溶劑合并，通過普通蒸餾分離出惰性溶劑，通過萃取精餾分離出過量的乙酸甲酯和副產物甲醇；(6)循環利用：將步驟(5)回收獲得的乙酸甲酯和惰性溶劑直接進入步驟(1)中循環利用，回收獲得的甲醇用于制備甲醇鈉重新進入步驟(1)。該專利使用磷酸作為酸化試劑，成本較高。

CN108129423A公開了一種制備α-乙酰-γ-丁內酯的方法，所述方法包括如下步驟：(1)在第一有機溶劑條件下，以固體甲醇鈉為催化劑，γ-丁內酯和乙酸乙酯為起始原料，進行乙酰化反應，反應完畢后，將反應液濃縮，析出α-乙酰-γ-丁內酯鈉鹽固體；(2)使用與所述α-乙酰-γ-丁內酯鈉鹽固體不溶的第二有機溶劑對所述α-乙酰-γ-丁內酯鈉鹽固體進行打漿洗滌；將洗滌后的所述α-乙酰-γ-丁內酯鈉鹽固體置于第三有機溶劑中，使用酸溶液調節pH值至6-7，攪拌，過濾，濾液經過減壓蒸餾，得到α-乙酰-γ-丁內酯。其中所述酸選自硫酸、鹽酸中的一種或幾種，所述酸溶液的濃度為50％-80％，優選的酸溶液的濃度為60％-75％，所述酸溶液的溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或幾種；在使用酸溶液調節pH值時，控制溫度在-10℃-15℃，優選的控制溫度在-5℃-5℃，所述的攪拌的時間為4.5-6小時，優選的攪拌時間為5小時。該專利使用乙酸乙酯做為酰化試劑，使得體系含有甲醇和乙醇混合醇，回收難度較大。

上述方法的收率均較低，均不到85％。因此，需要尋求一種收率更高的制備α-乙酰基-γ-丁內酯的方法。

發明內容