[發明專利]一種促進核素排泄的乙二醇殼聚糖DTPA及其制備方法

在審

• 申請號: 202210977044.4
• 申請日: 2022-08-15
• 公開（公告）號: CN115177738A
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 劉明華;曾峰;付維林;肖瑤;陳翔宇;曾浩;劉川川;蔡凌虎;張翼
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K31/197;A61P39/04;C08B37/08
• 代理公司: 重慶樂泰知識產權代理事務所(普通合伙) 50221
• 代理人: 黃珩

本發明公開了一種促進核素排泄的乙二醇殼聚糖DTPA及其制備方法，該方法包括將乙二醇殼聚糖(GC)與二乙烯三胺五乙酸制得，由于在殼聚糖(CS)的C6上接枝乙二醇后，可改善殼聚糖的水溶性，同時，其結構上含有的酰胺基、胺基和羥基等易發生化學反應、易修飾的官能團，可使其具有良好的金屬螯合性能，促進胃腸道放射性核素的排泄。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種促進消化道污染核素排泄的乙二醇殼聚糖DTPA及其制備方法。

背景技術

在核電站事故中，對受到內污染的人員進行檢測，結果顯示他們體內測出的放射性核素主要為¹³¹I、⁸⁹Sr、⁹⁰Sr、¹³⁴Cs、¹³⁷Cs、¹⁴⁰Ba、¹⁴⁴Ce、¹⁴⁷Pm等。FDA已批準于用放射性核素污染治療的藥物有4種：碘化鉀、二亞乙基三胺五乙酸鋅三鈉(Zn-DTPA)、二亞乙基三胺五乙酸鈣三鈉(Ca-DTPA)和普魯士藍(Fe₄[Fe(CN)₆]₃，PB)。目前應用較廣的乙烯二胺四乙酸鈣鈉鹽(又稱依地酸鈣鈉，EDTA-CaNa₂)和二乙烯三胺五乙酸鈣鈉鹽(又名促排靈，DTPA-CaNa₃)。雖然DTPA(二乙烯三胺五乙酸)為FDA推薦使用的廣譜螯合劑，但其對腎臟有損害作用，且可與鈣離子及機體必須的微量元素如Zn、Mn等發生絡合，引起血鈣降低及某些微量元素缺失，引起手足抽搐等；DTPA-CaNa₃還有胎兒致畸的影響。殼聚糖(CS)及改性后的殼聚糖對金屬及放射性核素有良好的鰲合促排效果。乙二醇殼聚糖(GC)是殼聚糖(CS)在C6上接枝乙二醇后的衍生物，其可改善殼聚糖的水溶性，并具有殼聚糖(CS)的生物相容性、可降解性及低毒性等特點，且對輻射損傷有一定的防護作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種促進消化道污染核素排泄的乙二醇殼聚糖DTPA及其制備方法。本發明的乙二醇殼聚糖-二乙烯三胺五乙酸(以下簡稱為GC-DTPA)可以提高螯合促排能力、增加其使用途徑、減少其副作用，方便傷員在核暴露現場使用，并實現“自救互救”。為此本發明為消化道核沾染的早期促排提供快速、高效、副作用小的的廣譜螯合促排劑。

本發明的一種促進消化道核素排泄的化合物，具有如式I所示的結構式，

式I中，R為由乙二醇、殼聚糖(GC)和DTPA構成。

本發明還提供了一種制備式I所示化合物的方法，包括將式II所示的化合物在EDC和NHS存在下與式III所示的化合物縮合反應，即得，

式中n表示聚合度。

優選的，上述本發明的方法，所述EDC和NHS與式II化合物上的-NH₂的摩爾比為：(1-1.5)：1，更優選為1.2：1，式II化合物與式III化合物的摩爾比為1：1，反應溫度為25-35℃，更優選為30℃，反應時間為20-25小時，優選為24小時。

優選的，上述本發明的方法，進一步包括將反應溶液轉移至透析袋中去離子水透析3天，冷凍干燥。

本發明還提供式I所示化合物或上述本發明的方法制備的式I化合物在制備促進胃腸道污染核素排泄的藥物中的用途。優選的，所述核素為鍶，即用于放射性鍶污染胃腸道的促排作用。

術語：DTPA為二乙烯三胺五乙酸(式III化合物)，GC代表乙二醇殼聚糖(式II化合物)，GC-DTPA代表式I化合物，NHS為N-羥基琥珀酰亞胺，EDC為N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。