[發明專利]艾拉莫德共晶，及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202210949874.6
• 申請日: 2022-08-09
• 公開（公告）號: CN115703772A
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 劉軍華;張敬;肖文喜;王衡新;鄧俐麗;宋志林
• 申請（專利權）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D311/22;A61K31/352;A61K31/5415;A61K47/55;A61P19/00;A61P19/02;A61P19/08;A61P29/00
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本發明公開了艾拉莫德共晶體及其制備方法與應用，本申請通過采用藥物共晶技術，將兩種活性藥物成分艾拉莫德與美洛昔康或其鹽在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合形成共晶體。該共晶體作為一種新的藥物形式，可以在不改變藥物共價結構的同時改善原有活性藥物成分的物理化學性質或藥理活性。本發明提供了一種艾拉莫德與美洛昔康或其鹽的共晶體，該共晶體具有優異單一成分艾拉莫德或美洛昔康或其鹽的物理化學性質或藥理活性，艾拉莫德與美洛昔康或其鹽的共晶體具有體內起效更快，藥效更優，溶解性更好，生物利用度更高的優異性能。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及艾拉莫德共晶技術，特別是艾拉莫德與美洛昔康或其鹽所形成的共晶體，及其制備方法與應用。

背景技術

風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種常見的急性或慢性結締組織炎癥，臨床特征為關節和肌肉游走性酸楚、紅腫、疼痛。RA是一種具有較強致殘性的系統性自身免疫疾病，缺乏治療的情況下會發生關節侵蝕性病變。目前，針對RA的治療主要的藥物為：非甾體類抗炎鎮痛藥(NSAIDs)和改變病程抗風濕藥(DMARDs)。其中NSAIDs主要用于減輕患者的關節疼痛、腫脹以及改善關節功能。與之相對地，DMARDs起效較慢，但是可以有效阻止病程進展，防止關節破壞。

艾拉莫德(Iguratimod，T-614)是由日本富山與衛材制藥公司聯合研制開發的一種新型的DMARDs，其化學結構如下式(Ⅴ)所示。艾拉莫德具有解熱鎮痛、抗關節炎、免疫調節作用，針對風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎和強直性脊柱炎有優異的療效，也可以用于緩解肌肉軟組織的損傷而引起的疼痛及關節疼痛。艾拉莫德可以抑制核因子-κB(NF-κB)的活性，進而抑制炎性細胞因子(白介素-1、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子α)的生成。艾拉莫德還可以在體外與小鼠和人的B細胞直接發生作用，抑制免疫球蛋白的生成，具有自身免疫調節作用。此外有文獻報道，艾拉莫德在體外可抑制純化的環氧酶-2(COX-2)的活性(IC₅₀＝7.7μg/mL)，但對環氧酶-1(COX-1)的活性無影響。艾拉莫德的非臨床研究表明其對動物中各種關節炎模型的改善作用主要是：抑制免疫球蛋白和各種炎癥因子的產生；通過刺激成骨細胞分化和抑制破骨細胞形成，對骨代謝產生合成代謝作用。該化合物療效確切、副作用小、起效迅速，而且對其它藥物治療無效的患者有效；

美洛昔康(Meloxicam，MEL)是一種新型的NSAIDs，其化學結構如下式(Ⅵ)所示，主要用于治療關節炎和類風濕性關節炎，具有抗炎、鎮痛、解熱等藥理作用。其作用機制主要是：抑制環氧酶(COX)的活性、減少前列腺素(PGs)的合成以及減少粒細胞的炎癥組織浸潤。由于MEL能選擇性地抑制COX-2，而對COX-1的抑制活性較弱，因此對腸胃和腎臟的不良反應較弱。但是，MEL的水溶性差、滲透性高，故其吸收差、生物利用度低；

現有技術報道了艾拉莫德聯合美洛昔康治療老年類風濕關節炎(EORA)可以起到協同作用，減輕老年患者的臨床癥狀，降低體內免疫球蛋白水平，抑制患者過度免疫反應，調節老年患者的免疫功能，刺激老年患者重建新骨，促進成骨細胞分化，臨床療效顯著，且不良反應較少(艾拉莫德聯合美洛昔康治療老年類風濕關節炎的療效，張建麗)。但其與本申請通過采用藥物共晶技術，將上述兩種活性藥物成分艾拉莫德與美洛昔康或其鹽在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合形成共晶體是兩種完全不同的技術方案。本申請提供的是一種新的共晶形式，該共晶體作為一種新的藥物形式，可以在不改變藥物共價結構的同時改善原有活性藥物成分的物理化學性質或藥理活性，比如穩定性、熔點、溶解性、引濕性、代謝穩定性、分散速率、溶出速率、藥物緩釋、機械性質和生物利用度等。

發明內容

本發明提供了一種艾拉莫德與美洛昔康或其鹽的共晶體，該共晶體具有優異單一成分艾拉莫德或美洛昔康或其鹽的物理化學性質或藥理活性，艾拉莫德與美洛昔康或其鹽的共晶體具有體內起效更快，溶解性更好，生物利用度更高的優異性能。