[發(fā)明專利]抗體藥物偶聯(lián)物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210941872.2
• 申請日: 2022-08-08
• 公開（公告）號: CN115715810A
• 公開（公告）日: 2023-02-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉飛;豐巍偉;唐小齊;譚肖;王斌
• 申請（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61K31/357;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種抗體藥物偶聯(lián)物，具體包含相連接的治療性抗體部分，中間接頭部分和細(xì)胞毒藥物部分。本發(fā)明采用的新型連接子實(shí)現(xiàn)了抗體藥物偶聯(lián)物的優(yōu)異的抗腫瘤活性和較好的安全性。本發(fā)明的抗體藥物偶聯(lián)物可以用于癌癥的預(yù)防或治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗體藥物偶聯(lián)物，其包含相連接的治療性抗體部分，中間接頭部分和細(xì)胞毒藥物部分。本發(fā)明還涉及所述抗體藥物偶聯(lián)物在制備用于預(yù)防及治療癌癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)

抗體藥物偶聯(lián)物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)是結(jié)合了治療性抗體的高特異性和細(xì)胞毒藥物的高殺傷活性的一類藥物，其中治療性抗體部分與細(xì)胞毒藥物部分通過中間的接頭部分連接。目前全球范圍內(nèi)已有至少十款A(yù)DC藥物上市，其中brentuximabvedotin，polatuzumab vedotin與enfortumab vedotin的抗體部分分別針對靶點(diǎn)CD30，CD79b與Nectin-4，trastuzumab emtansine與trastuzumab deruxtecan的抗體部分針對HER2靶點(diǎn)，gemtuzumab ozogamicin與inotuzumab ozogamicin的抗體部分分別針對CD33和CD22靶點(diǎn)，sacituzumab govitecan的抗體部分針對TROP2靶點(diǎn)，最新獲批的belantamabmafodotin和loncastuximab tesirine分別針對BCMA和CD19靶點(diǎn)。細(xì)胞毒藥物部分：brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin和belantamabmafodotin均采用作用于微管的奧利斯他汀類(auristatins)，trastuzumab emtansine采用作用于微管的美登素類(maytansinoid)毒素分子，gemtuzumab ozogamicin與inotuzumab ozogamicin采用作用于DNA的卡奇霉素類(calicheamicins)毒素分子，trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan均采用喜樹堿類毒素分子,loncastuximab tesirine則采用作用于DNA的PBD二聚體。中間接頭部分：trastuzumabemtansine、belantamab mafodotin采用不可斷裂接頭，其余八個分子都采用可斷裂的接頭。

艾日布林(eribulin，下式I)為天然海洋產(chǎn)物halichondrin B的一種合成類似物，其可抑制微管生長期，其通過基于微管蛋白的抗有絲分裂機(jī)制發(fā)揮作用，導(dǎo)致G2/M細(xì)胞周期的停滯、有絲分裂紡錘體的破壞，并最終在長期的有絲分裂阻滯后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。艾日布林目前已獲批用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和軟組織肉瘤的治療。

ADC類藥物結(jié)合了細(xì)胞毒小分子的高效能和抗體對特定腫瘤細(xì)胞的高選擇性的雙重優(yōu)點(diǎn)，當(dāng)前仍然存在開發(fā)可以針對更多適應(yīng)癥的高效低毒的ADC藥物的需求。

發(fā)明內(nèi)容

在一個方面，本發(fā)明提供了一種具有通式Ab-(L-U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ab表示抗體部分，L表示接頭部分，U表示細(xì)胞毒藥物部分，n為選自1至10的整數(shù)或小數(shù)。

在一個方面，本發(fā)明提供了一種具有通式Ab-(L-U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ab(抗體部分)可以特異性結(jié)合腫瘤抗原，腫瘤抗原可以選自本領(lǐng)域已知的任何腫瘤預(yù)防或治療的靶點(diǎn)，例如可以選自HER2，EGFR，CD20，CD30，CD33，CD47，CD79b，VEGF，VEGFR，MET，RET，PD-1，PD-L1等。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種具有通式Ab-(L-U)n的抗體藥物偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中Ab(抗體部分)是可以修飾的，例如包括一個或多個氨基酸序列的改變，增加或減少。