[發明專利]一類瑞香素衍生物的合成工藝優化及藥理活性研究

在審

• 申請號: 202210935126.2
• 申請日: 2022-08-04
• 公開（公告）號: CN115181084A
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 蔣建勤;呂俊霖;陶冶
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;C07D405/12;A61P29/00;A61K31/352;A61K31/405
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1.一類瑞香素8-OH衍生物，其結構通式如下：

結構通式(I)中，取代基R選自能夠改善化合物抗炎活性的取代基團化合物：吲哚美辛、氟比洛芬、萘普生、酮基布洛芬。

其中：化合物1：R＝1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙?；?；

化合物2：R＝2-氟-α-甲基(1，1′-二苯基)-4-乙酰基；

化合物3：R＝(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙?；?；

化合物4：R＝α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酰基。

2.根據權利要求1所述的瑞香素8-OH衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟a、瑞香素與二溴乙醇發生醚化反應，得到如下結構式所示的中間體II；

步驟b、中間體II與溴化芐通過醚化反應，將芐基保護基引入到瑞香素C-7位酚羥基上方，得到如下結構式所示中間體III；

步驟c、中間體III再與上述連接基團發生親核取代反應得到如下結構式所示中間體IV；

步驟d、中間體IV在三氟乙酸的存在下將芐基脫去得到目標化合物1、化合物2、化合物3、化合物4。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟a包括：首先將瑞香素、無水碳酸鉀、碘化鉀，加入到反應裝置中，采用無水DMF作為溶劑，溶解后緩慢加入2-溴乙醇，采用氮氣保護，加裝干燥裝置，并在85℃下回流反應。TLC檢測反應結束后，反應結束后經過后處理純化得到中間體II。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟b包括：取上述中間體II于反應裝置之中，采用乙腈作為溶劑，溶解后加入無水碳酸鉀、溴化芐，在70℃下回流反應。TLC檢測反應結束后，反應結束后經過后處理純化得到中間體III。

5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟c包括：取上述中間體III于反應裝置中，采用二氯甲烷作為溶劑，溶解后再加入HATU和DIPEA常溫攪拌一段時間后，加入取代酰氯化合物，室溫攪拌。TLC檢測反應結束后，經過后處理得到純品中間體IV。

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟d包括：取適量三氟乙酸將中間體IV完全溶解，加熱回流脫芐基。TLC檢測反應結束后，經過后處理得到純品目標產物。

7.權利要求1所述的瑞香素8-OH衍生物通過二甲苯致小鼠耳廓腫脹、角叉菜膠致小鼠足趾腫脹的炎癥模型實驗?？芍衔?和化合物4相對于瑞香素和吲哚美辛具有較優的抗炎活性作用。

8.權利要求1所述的瑞香素8-OH衍生物具有用于抗炎的相關醫藥用途。