[發明專利]一類瑞香素衍生物的合成工藝優化及藥理活性研究

在審

• 申請號: 202210935126.2
• 申請日: 2022-08-04
• 公開（公告）號: CN115181084A
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 蔣建勤;呂俊霖;陶冶
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;C07D405/12;A61P29/00;A61K31/352;A61K31/405
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本發明屬于醫藥技術領域。本發明公開了一種瑞香素衍生物合成方法的工藝優化和藥理活性研究，涉及結構通式(I)所示的8?OH位取代的瑞香素衍生物。通過瑞香素與二溴乙醇發生醚化反應得到中間體II，中間體II再與溴化芐通過醚化反應得到中間體III，中間體III再與能夠改善化合物抗炎活性的基團發生親核取代反應得到中間體IV，中間體IV在三氟乙酸的存在下將芐基脫去制備得到目標化合物。經產率計算以及藥理活性實驗證明，本發明提高了原路線化合物的產率，抗炎藥理活性較好，且本發明提供的瑞香素衍生物的制備方法步驟簡單，條件溫和，可操作性和可控性較強。現有技術沒有公開過本發明衍生物的新制備方法和相關藥理活性。

技術領域

本發明屬于天然藥物化學領域，涉及一種瑞香素衍生物其制備方法工藝改進和藥理活性研究。

背景技術

炎癥是全球常見的臨床疾病，嚴重威脅著人類的健康。目前已經成為公共衛生系統的一大挑戰，雖然許多科學家致力于開發新的治療方法用于治療各種炎癥，但它仍然是全球關注的臨床熱點和難點。近年來，大量的抗炎藥物被研發，其中大部分都是天然產物或其衍生物。

瑞香素又名祖師麻甲素，是從植物祖師麻中提取的有效成分，主要存在于瑞香科屬植物中，具有消炎鎮痛的藥理作用。但是由于瑞香素存在著水溶性差、生物利用度低、穩定性差等局限，使得瑞香素在醫藥上的應用受到限制。課題組先前以天然植物中的有效成分為先導物進行結構修飾，對瑞香素進行結構改造修飾，但合成產率較低且對其藥理活性研究較少。

本發明通過對結構改造修飾路線進行工藝優化，使產率得到了很好的提高。并通過二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型、角叉菜膠致小鼠足趾腫脹模型對瑞香素衍生物的藥理活性進行了測定，可知修飾得到的瑞香素衍生物在抗炎方面具有良好的應用前景。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一類瑞香素衍生物的較優制備方法。

本發明的另一目的是提供一類瑞香素衍生物的藥理活性。

為了實現上述發明目的，本發明提供了一類結構通式(I)所示的8-OH位取代的瑞香素衍生物的制備方法，并通過二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型、角叉菜膠致小鼠足趾腫脹模型藥理活性研究，發現取代基為吲哚美辛和酮基布洛芬的時候具有良好的體內活性。

本發明提供的8-OH位取代的瑞香素衍生物用結構通式(I)表示：

結構通式(I)中，取代基R選自能夠改善化合物抗炎活性的取代基團化合物：吲哚美辛、氟比洛芬、萘普生、酮基布洛芬。

其中：化合物1：R＝1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚乙酰基；

化合物2：R＝2-氟-α-甲基(1，1′-二苯基)-4-乙酰基；

化合物3：R＝(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰基；

化合物4：R＝α-甲基-3-苯甲酰基苯乙酰基；

本發明中8-OH取代瑞香素衍生物制備方法包括：醚化反應，親核取代反應。

本發明提供的瑞香素8-OH衍生物的制備方法，它包括如下操作步驟：

步驟a、瑞香素與二溴乙醇發生醚化反應，得到如下結構式所示的中間體II；

步驟b、中間體II與溴化芐通過醚化反應，將芐基保護基引入到瑞香素C-7位酚羥基上方，得到如下結構式所示中間體III；

步驟c、中間體III再與上述連接基團發生親核取代反應得到如下結構式所示中間體IV；