[發(fā)明專利]一種纈沙坦母液中的纈沙坦回收工藝

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210933153.6
• 申請日: 2022-08-04
• 公開（公告）號: CN115160246A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設計）人: 王莉;印輝;曹恩清;張凱倫
• 申請（專利權）人: 江蘇新瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 北京天盾知識產(chǎn)權代理有限公司 11421
• 代理人: 李新林

本發(fā)明公開了一種纈沙坦母液中的纈沙坦回收工藝，該回收工藝包括以下步驟：步驟1，將纈沙坦母液過濾后，減壓濃縮去除乙酸乙酯，得到油狀混合物；步驟2，通過酯化反應得到纈沙坦甲酯，所述纈沙坦甲酯包括L?纈沙坦甲酯和D?纈沙坦甲酯；步驟3，結晶分離去除D?纈沙坦甲酯，利用L?纈沙坦甲酯和D?纈沙坦甲酯溶解度不同，通過結晶去除D?纈沙坦甲酯；步驟4，水解反應，加入堿溶液進行水解反應，L?纈沙坦甲酯水解為L?纈沙坦；步驟5，重結晶得到L?纈沙坦，通過靜置分相、萃取、調(diào)節(jié)PH、脫水干燥和重結晶得到L?纈沙坦純品，純度大于99.6％，異構體小于0.7％。該回收工藝具有操作簡單，回收成本低的特點，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，具體為一種纈沙坦母液中的纈沙坦回收工藝。

背景技術

纈沙坦是臨床上廣泛使用的抗高血壓藥物，具有副作用小、耐受性好、的特點，常用于糖尿病、腎病患者的高血壓癥治療，纈沙坦化學名：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸。纈沙坦外觀是白色，晶體或者粉末狀，在乙醇、甲醇與有機溶劑中容易溶解，在水中微溶。分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃，分子量為435.5，降壓機理：通過選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。

現(xiàn)有一種纈沙坦合成路線是先制備得到纈沙坦甲酯，然后在堿性條件下水解反應得到纈沙坦，堿性條件下的水解反應會造成纈沙坦的外消旋化，在水解反應過程中，纈沙坦分子中的纈氨酸結構會發(fā)生部分消旋，生成異構體D-纈沙坦，結束后加入鹽酸調(diào)節(jié)PH，再加入乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液萃取分層，將乙酸乙酯層脫溶，再進行降溫結晶，離心后得到需要回收的纈沙坦母液，母液中主要包括溶劑乙酸乙酯、纈沙坦甲酯、L-纈沙坦和D-纈沙坦，多次重結晶后，母液中D-纈沙坦的含量增加，導致重結晶回收效率低。

現(xiàn)有的D-纈沙坦和L-纈沙坦分離技術，利用纈沙坦和纈沙坦異構體在結晶溶劑乙酸乙酯溶解度不同的特性，嚴格控制結晶條件，得到手性純度較高的L-纈沙坦，但收率相對較低。纈沙坦結晶母液中含有較多的纈沙坦及其手性異構體，如果不能提高纈沙坦結晶母液中L-纈沙坦的回收利用，會增加纈沙坦原料成本。

發(fā)明內(nèi)容

(一)解決的技術問題

針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供了一種纈沙坦母液中的纈沙坦回收工藝，解決了纈沙坦母液中D-纈沙坦含量多，L-纈沙坦回收率低的問題。

(二)技術方案

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：一種纈沙坦母液中的纈沙坦回收工藝，通過去溶劑、酯化反應、結晶去異構體、重結晶步驟得到純品纈沙坦，具體步驟如下：

步驟1，去除纈沙坦母液中乙酸乙酯溶劑，將纈沙坦母液過濾后，在40～60℃的溫度下、0.009～0.01MPa的負壓下，以120～140r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，去除乙酸乙酯，得到含有纈沙坦甲酯、L-纈沙坦和D-纈沙坦的油狀混合物；

步驟2，通過酯化反應得到纈沙坦甲酯，取上步驟得到的油狀化合物300g，用甲醇500mL攪拌溶解，全溶后加入濃硫酸6g，保溫反應溫度為65℃～85℃，得到纈沙坦甲酯混合溶液，所述纈沙坦甲酯包括L-纈沙坦甲酯和D-纈沙坦甲酯，使用薄層色譜跟蹤反應，監(jiān)測至原料完全反應，確認反應結束后，冷卻至10℃～15℃，得到含有纈沙坦和纈沙坦甲酯的混合溶液；

步驟3，結晶分離去除D-纈沙坦甲酯，將步驟2得到的混合溶液攪拌1h后，通過抽濾裝置減壓過濾，濾餅用少量甲醇洗滌抽干，得到濾液，減壓濃縮烘干，殘留物加入有機溶劑甲苯300mL，于30℃～35℃攪拌至全溶，于30C～35C攪拌10h后取樣過濾，濾液用高效液相色譜法檢測D-纈沙坦甲酯含量，直至D-纈沙坦甲酯質(zhì)量分數(shù)小于1.0％，得到含有L-纈沙坦甲酯和少量D-纈沙坦甲酯的甲苯溶液；