[發(fā)明專利]一種包含沃替西汀前藥或其鹽的藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210930484.4
• 申請(qǐng)日: 2022-08-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115702897A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-02-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣鈺;張玲;涂碧云;卜淼淼;王楠;周珺;陳帥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州恩華生物醫(yī)藥科技有限公司;江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/495
• 分類號(hào): A61K31/495;A61K9/14;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/10;A61K47/18;A61P25/16;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/20;A61P25/28;A61P25/00;A61P25/3
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本發(fā)明涉及一種包含沃替西汀前藥或其鹽的藥物組合物；特別是涉及包含沃替西汀前藥化合物A或其藥學(xué)上可接受鹽的固體分散體，及其制備方法和應(yīng)用。所述固體分散體包含式A所示化合物，表面活性劑和水溶性載體材料；所述固體分散體具備改善的溶解度和溶出度，與式A所示化合物相比，能夠顯著提高腦血比例，提高活性成分的生物利用度，并且具備良好的穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種包含沃替西汀前藥或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，尤其是涉及一種含沃替西汀前藥或其藥學(xué)上可接受鹽的固體分散體。

背景技術(shù)

沃替西汀(vortioxetine)是治療抑郁癥的新藥，由丹麥靈北制藥(Lundbeck)和日本武田制藥(Takeda)聯(lián)合研發(fā)，是強(qiáng)效的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，在人體內(nèi)與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(serotonin transporter，SERT)有很高的親和力(Ki＝1.6nM)，而對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(Ki＝113nM)和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(Ki＝1000nM)幾乎沒(méi)有親和力。此外，沃替西汀也是5-HT1A受體激動(dòng)劑，5-HT1B受體部分激動(dòng)劑，5-HT1D，5-HT3和5-HT7受體拮抗劑。2013年9月30日由FDA批準(zhǔn)上市，商品名Brintellix，用于重度抑郁癥(Major depressivedisorder，MDD)的治療。

沃替西汀常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道副反應(yīng)，如惡心，便秘和嘔吐，是SSRIs類抗抑郁藥的主要副作用。5mg沃替西汀組不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相比，惡心(19.4vs9.4％)和腹瀉(11.4vs7.0％)發(fā)生率高，隨著給藥劑量的進(jìn)一步增加，胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率也隨之提高([J].Pharmacologytherapeutics,2015,145:43-57)。

WO2021115372A1公開(kāi)了通過(guò)將沃替西汀與不同的脂溶性側(cè)鏈連接，制備成沃替西汀前藥，能夠明顯提高沃替西汀的腦血比例，降低外周的暴露量，具有潛在的改善沃替西汀胃腸道副作用的效果，具有顯著的腦靶向給藥效果；同時(shí)，所提供的前藥化合物具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

雖然引入脂溶性側(cè)鏈將其做成脂溶性前藥，提高膜穿透能力，使之更容易通過(guò)BBB進(jìn)入腦組織，增大藥物的腦/血比例，使其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向給藥效果。但是，由于脂溶性側(cè)鏈的引入，藥物的溶解性顯著降低，例如沃替西汀的前藥化合物A在甲醇、乙醇中略溶，在水性介質(zhì)中幾乎不溶。水性介質(zhì)中的低溶解度將成為口服給藥途徑中藥物起效的主要限速因素，

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式A所示的化合物由于脂溶性側(cè)鏈的引入導(dǎo)致其在水性介質(zhì)中溶解度低，限制了口服制劑的開(kāi)發(fā)。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)將式A所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與合適的藥用載體混合制備成固體分散體，能夠很好解決上述問(wèn)題。

本發(fā)明使用固體分散體的技術(shù)，提高沃替西汀的前藥化合物特別是式A所示的化合物在水性介質(zhì)中的溶解度，進(jìn)而提高口服給藥的生物利用度。

另一方面本發(fā)明的目的在于提供一種包含所述固體分散體的藥物組合物及相關(guān)制備方法。

首先本發(fā)明提供了一種如式A所示化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的固體分散體，包括式A所示化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、表面活性劑和水溶性載體材料；其中，式A所示化合物與水溶性載體材料的重量比為1：(0.1～10)；式A所示化合物與表面活性劑的重量比為1：(0.01～1)，

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述表面活性劑的親水親油平衡值(HLB值)大于8，優(yōu)選大于等于10，更優(yōu)選大于等于15，例如15，16，或17等。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述表面活性劑選自聚山梨酯、油酸三乙醇胺、泊洛沙姆中的至少一種，優(yōu)選為聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆、油酸三乙醇胺中的至少一種。