[發(fā)明專(zhuān)利]一種瑞盧戈利納米混懸液及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210926482.8
• 申請(qǐng)日: 2022-08-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115068421B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭鋒;付光鵬;鐘海軍
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/10
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/10;A61K31/519;A61K47/22;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 申素霞

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種瑞盧戈利納米混懸液及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的瑞盧戈利納米混懸液包括以下組分：瑞盧戈利、穩(wěn)定劑和水；所述瑞盧戈利和穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為6:8～16；所述瑞盧戈利和水的質(zhì)量比為1～5:10000～20000；所述穩(wěn)定劑包括水溶性穩(wěn)定劑和油溶性穩(wěn)定劑中的一種或幾種。實(shí)施例結(jié)果表明，本發(fā)明提供的瑞盧戈利納米混懸液中瑞盧戈利的溶解度可以提高7倍左右，溶出度可以達(dá)到70％，提高了其口服生物利用度和藥物口服療效。本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)便，輔料毒性低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)和應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種瑞盧戈利納米混懸液及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

前列腺癌癥是一種激素依賴(lài)性的惡性疾病，通常利用雄激素剝奪療法阻斷雄激素受體信號(hào)通路，也是最早的靶向療法實(shí)例之一。前列腺癌癥可分為去勢(shì)前和去勢(shì)抵抗兩個(gè)階段。在去勢(shì)前階段，雄激素剝奪療法為一線標(biāo)準(zhǔn)療法，雄激素剝奪療法早期通過(guò)手術(shù)去勢(shì)即雙側(cè)睪丸切除術(shù)實(shí)現(xiàn)，目前多采用化學(xué)去勢(shì)，即利用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物降低血清睪酮水平至手術(shù)去勢(shì)水平(≤5ng/mL)。

目前，Myovant公司和武田藥業(yè)共同開(kāi)發(fā)出一種新藥——瑞盧戈利，其CAS號(hào)為737789-87-6，化學(xué)名稱(chēng)為N-(4-(1-(2,6-二氟芐基)-5-(二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲，結(jié)構(gòu)式如圖9所示。作為一種小分子促性腺激素釋放素受體拮抗劑，瑞盧戈利有潛力用于前列腺癌、子宮纖維瘤和子宮內(nèi)膜異位等適應(yīng)癥的治療。2020年12月8日，瑞盧戈利獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為瑞格列克片，是一種口服包衣薄膜片。但是，瑞盧戈利在水中的溶解度極低，包衣薄膜片的絕對(duì)口服生物利用度只有12％左右。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種瑞盧戈利納米混懸液及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明提供的瑞盧戈利納米混懸液中瑞盧戈利的口服生物利用度可以得到提高，溶出度可以達(dá)到70％，提高了瑞盧戈利的藥效。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種瑞盧戈利納米混懸液，包括以下組分：瑞盧戈利、穩(wěn)定劑和水；所述瑞盧戈利和穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為6:8～16；所述瑞盧戈利和水的質(zhì)量比為1～5:10000～20000；所述穩(wěn)定劑包括水溶性穩(wěn)定劑和油溶性穩(wěn)定劑中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述水溶性穩(wěn)定劑包括維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、吐溫、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種；所述油溶性穩(wěn)定劑包括司盤(pán)、甘油和卵磷脂中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述瑞盧戈利納米混懸液包括以下質(zhì)量分?jǐn)?shù)的組分：0.1％～0.5％瑞盧戈利、0.1％～0.5％司盤(pán)85、0.1％～0.5％維生素E聚乙二醇琥珀酸酯和98.5％～99.7％水。

本發(fā)明還提供了上述方案所述瑞盧戈利納米混懸液的制備方法，包括以下步驟：

(1)將水溶性穩(wěn)定劑和水混合，得到水相；

(2)將瑞盧戈利、油溶性穩(wěn)定劑和有機(jī)溶劑混合，得到有機(jī)相；

(3)將有機(jī)相和水相混合后依次進(jìn)行超聲和去除有機(jī)溶劑，得到瑞盧戈利納米混懸液；

所述步驟(1)和步驟(2)的時(shí)間先后順序沒(méi)有要求；

當(dāng)所述穩(wěn)定劑不包括水溶性穩(wěn)定劑時(shí)，省略步驟(1)中水溶性穩(wěn)定劑的添加，當(dāng)所述穩(wěn)定劑不包括油溶性穩(wěn)定劑時(shí)，省略步驟(2)中油溶性穩(wěn)定劑的添加。

優(yōu)選的，所述步驟(3)中去除有機(jī)溶劑的方式為旋蒸，所述旋蒸的溫度為36～44℃，壓力為-0.12～-0.08MPa。

優(yōu)選的，所述步驟(3)中混合的速率為3600～7200r/min，時(shí)間為1～5min。