[發明專利]一種治療玫瑰痤瘡的外用制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 202210924447.2
• 申請日: 2022-08-01
• 公開（公告）號: CN115844810A
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 李鵬;李桂鵬;秦華;王連穎;李杰;趙錫龍
• 申請（專利權）人: 北京梅爾森醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/5377;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/44;A61P17/10;A61P29/00;A61P17/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明涉及一種治療玫瑰痤瘡的外用制劑及其制備方法和用途。所述外用制劑為噻嗎洛爾凝膠劑，對皮膚無刺激，可透過皮膚發揮藥效。本發明所提供的凝膠劑，具有持續改善面部紅斑，修復皮膚屏障、使用方便，產品穩定性好等特點。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，特別涉及一種用于治療玫瑰痤瘡的外用制劑及其制備方法和用途。

背景技術

玫瑰痤瘡是一種好發于面中部，主要累及面部血管、神經及毛囊皮脂腺單位的的慢性復發性炎癥疾病。國際各人群流行病學數據薈萃分析顯示國際患病率平均5.46％。玫瑰痤瘡多見于20～50歲女性，男性患者一般癥狀較重，也可發于兒童和老年人，主要表現為面部皮膚陣發性潮紅、持續性紅斑或丘疹、膿皰、毛細血管擴張、增生肥大等癥狀。根據皮損的類型，2004年美國國家玫瑰痤瘡協會專家委員會提出玫瑰痤瘡的臨床分型，分為紅斑毛細血管擴張性、丘疹膿皰型、肥大型和眼型。目前，玫瑰痤瘡的詳細發病機制尚未完全闡明，但許多因素包括紫外線、飲食、熱刺激、微生物及應激狀態等都被認為可誘發或加重玫瑰痤瘡。雖然玫瑰痤瘡并不威脅患者的生命，但是由于皮損位于面部并且往往合并反復的灼熱、刺痛、瘙癢等癥狀，所以其對患者心理、正常社交及生活都照成明顯的影響，流行病調學查也顯示玫瑰痤瘡患者生活質量出現明顯降低。雖然玫瑰痤瘡具體的病理生理機制尚不清楚，但積累的研究證據顯示除了遺傳因素，面部皮膚局部免疫過度激活及神經血管功能失調等是玫瑰痤瘡重要發病機制。

玫瑰痤瘡的常規治療為藥物治療，分為局部治療和系統治療。局部治療通常使用抗生素(夫西地酸、甲硝唑、克林霉素、紅霉素、伊維菌素)、壬二酸、α-腎上腺素受體激動劑(溴莫尼定)，系統治療通常使用口服抗生素(多西環素、米諾環素)、羥氯喹、異維A酸、β腎上腺素受體抑制劑(卡維地洛、美托洛爾)等。局部外用甲硝唑等抗生素、壬二酸，口服羥氯喹、異維A酸主要適用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。0.5％溴莫尼定凝膠用于紅斑型玫瑰痤瘡的治療，但是大量的研究已證實了改善只是暫時性抑制，復發率較高。口服多西環素，可通過抗炎作用來治療丘疹膿皰型或紅斑腫型玫瑰痤瘡，但是長期口服多西環素會導致的牙齒變色，產生惡心、嘔吐腹瀉等胃腸道不適，肝脂肪變形以及皮膚超敏等不良反應。雖然口服卡維地洛或美托洛爾等β腎上腺素受體抑制劑，對難受性陣發性潮紅、持續性紅斑患者療效顯著，但是由于系統暴露大，服藥后常常出現低血壓和心動過緩等系統性不良反應，應用受到限制。

盡管存在這些不同種類的口服和局部藥物，仍未實現該病的有效控制，不能滿足當前的臨床需求。尤其是未實現最常見的紅斑型玫瑰痤瘡的有效控制。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種治療玫瑰痤瘡的外用制劑。該外用制劑對玫瑰痤瘡具有良好的治療效果，特別的是持續性紅斑玫瑰痤瘡。通過收縮血管、促進血管內皮細胞凋亡，抑制血管生成發揮作用，從根本上治療該癥。

本發明通過篩選和比較了多個藥理活性化合物，最終選定馬來酸噻嗎洛爾，并以此制備外用制劑。通過體外透皮試驗、抑菌效力檢查試驗，優化了處方組成和制備工藝，驚奇地發現了一種穩定性好，對皮膚無刺激，具有優良透皮能力的馬來酸噻嗎洛爾外用制劑。經藥理模型考察、患者皮膚鏡檢查，進一步確證了療效。

為實現上述目的，本發明具體技術方案如下：

本發明的外用制劑可以是用于局部給藥的任何劑型，特別是，溶液劑，霜劑，凝膠劑，乳膏劑或軟膏劑。優選地，本發明的外用制劑可以采用凝膠劑，乳膏劑或軟膏劑的形式；更優選地，以凝膠劑或乳膏劑的形式。進一步優選地，以凝膠劑的形式。

本發明提供了一種治療玫瑰痤瘡的凝膠劑，包含以下質量分數的組分：噻嗎洛爾或者藥學上可接受的鹽0.1％～1.0％(以噻嗎洛爾計)、卡波姆0.5％～2.0％、促滲透劑1％～5％、丙二醇3％～12％、pH值調節劑適量、抑菌劑0.01％～0.5％及余量的純化水。

本發明中所述促滲透劑選自蓖麻油、氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油中的一種或幾種組合。