[發(fā)明專利]一種多烷氧基芳香酮的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210923866.4
• 申請日: 2022-08-02
• 公開（公告）號: CN115160120A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設計）人: 張超;伊蘭果·瑞西凱桑;胡志軍;孫云山;陳文霆;楊光;鄭長勝;張悅詩;袁新昊
• 申請（專利權(quán)）人: 樂威醫(yī)藥（江蘇）股份有限公司
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C45/46
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11240
• 代理人: 白雪

本發(fā)明提供了一種多烷氧基芳香酮的合成方法。該合成方法包括：步驟S1，在氮氣或惰性氣氛下，以多烷氧基取代的芳香烴為原料，利用三甲基氯硅烷在多烷氧基取代的芳香烴的鄰位引入三甲基硅基，得到第一中間化合物；步驟S2，以第一中間化合物為原料進行鹵代反應，得到第二中間化合物；步驟S3，在氮氣或惰性氣氛下，以第二中間化合物為原料進行乙酰化反應，得到多烷氧基芳香酮；多烷氧基取代的芳香烴通式為第一中間化合物的通式為第二中間化合物的通式為多烷氧基芳香酮的通式為其中，R選自C₁～C₅的烷基、C₁～C₅的亞烷基。本申請可以解決使用傅克酰基化反應的位置選擇性差的問題，高效合成鄰位乙酰基化的多烷氧基芳香酮。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種多烷氧基芳香酮的合成方法。

背景技術(shù)

多烷氧基芳香酮是一種在抗腫瘤藥物、神經(jīng)系統(tǒng)類藥物和消炎藥中普遍存在的一種結(jié)構(gòu)單元。4-溴-2,3-二甲氧基苯乙酮屬于多烷氧基芳香酮衍生物，是藥物合成的關(guān)鍵中間體，可用于多種相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品和天然產(chǎn)物的合成，例如其類似物(結(jié)構(gòu)如式I所示)被用于一類治療心血管疾病的Rho激酶抑制劑5-芐基異喹啉衍生物的化學合成。

制備4-溴-2,3-二甲氧基苯乙酮涉及的主要技術(shù)是酮羰基的構(gòu)建，目前大多采用酸性條件下的傅克酰基化反應來引入羰基。對于多烷氧基取代的芳香烴的底物，這種方法通常存在位置選擇性差、產(chǎn)率低，分離純化困難的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供一種多烷氧基芳香酮的合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中使用傅克酰基化反應合成多烷氧基芳香酮的方法選擇性差的問題。

為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種多烷氧基芳香酮的合成方法，該合成方法包括：步驟S1，在氮氣或惰性氣氛下，以多烷氧基取代的芳香烴為原料，利用三甲基氯硅烷在多烷氧基取代的芳香烴的鄰位引入三甲基硅基，得到第一中間化合物；步驟S2，以第一中間化合物為原料進行鹵代反應，得到第二中間化合物；步驟S3，在氮氣或惰性氣氛下，以第二中間化合物為原料進行乙酰化反應，得到多烷氧基芳香酮；多烷氧基取代的芳香烴通式為第一中間化合物的通式為第二中間化合物的通式為多烷氧基芳香酮的通式為其中，R選自C₁～C₅的烷基、C₁～C₅的亞烷基。

進一步地，R為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、亞乙基中的一種或多種；優(yōu)選R為甲基。

進一步地，步驟S1包括：在氮氣或惰性氣氛，0℃～5℃的溫度下，將多烷氧基取代的芳香烴、三甲基氯硅烷、絡合劑、第一有機溶劑和正丁基鋰的正己烷溶液混合，得到第一混合溶液，將第一混合溶液在室溫下進行分散，得到第一中間化合物。

進一步地，多烷氧基取代的芳香烴、三甲基氯硅烷、絡合劑的摩爾比為1:1.0～1.5:1.0～1.5；優(yōu)選絡合劑為四甲基乙二胺；優(yōu)選正丁基鋰的正己烷溶液的濃度為1～4M，優(yōu)選分散的時間為1～2h；優(yōu)選第一有機溶劑為乙醚和/或四氫呋喃。

進一步地，步驟S2包括：在0℃～5℃的溫度下，將第一中間化合物、第二有機溶劑、正丁基鋰的正己烷溶液混合，得到第二混合溶液，優(yōu)選將第二混合溶液在室溫下攪拌1～2h；將第二混合溶液降溫至-60～-70℃，加入鹵素單質(zhì)并進行鹵代反應，得到第二中間化合物；優(yōu)選正丁基鋰的正己烷溶液的濃度為1～4M；優(yōu)選第二有機溶劑為乙醚和/或四氫呋喃。

進一步地，鹵素單質(zhì)和第一中間化合物的摩爾比為1.1～1.6：1；優(yōu)選鹵素單質(zhì)為液溴和/或單質(zhì)碘；優(yōu)選鹵代反應的溫度為-30～-50℃。