[發明專利]一種稀土有機四面體分子籠配合物及制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210913455.7
• 申請日: 2022-07-31
• 公開（公告）號: CN116003446A
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 徐凱;李東平;郭峰;李永繡;劉紅兵;柏雪;陳紅平;陳旭波;劉月輝
• 申請（專利權）人: 南昌大學第二附屬醫院
• 主分類號: C07F5/00
• 分類號: C07F5/00;C08G65/337;C09K11/06;A61K47/69
• 代理公司: 南昌朗科知識產權代理事務所(普通合伙) 36134
• 代理人: 郭毅力;郭顯文

一種稀土有機四面體分子籠配合物及制備方法和應用，以稀土銪(III)作為頂點，以三苯胺衍生的三足β?二酮作為面導向配體和1,10?鄰菲羅啉作為輔助配體，構筑而成。該配合物經Pluronic?F127修飾后得到一種含稀土有機四面體分子籠配合物結構的復合材料，以及這種復合材料作為內耳藥物載體遞送系統在內耳疾病治療的應用。本發明配合物提供了具有合適的可容納客體分子的空腔，且具有高光效便于藥物載體的示蹤，且可高效透過耳蝸血?膜迷路屏障進入內淋巴，進而被內耳感覺細胞攝取。本發明合成的Pluronic?F127修飾稀土籠狀配合物可作為一種安全、高效的內耳藥物遞送載體，具有極大的臨床價值以及應用前景。

技術領域

本發明涉及生物醫學材料技術領域，具體涉及一種能高效進入內耳的稀土籠狀配合物的制備以及應用。

背景技術

稀土-有機分子籠(Lanthanide-Organic?Cages，LOCs)是一種基于多稀土離子(Ln³⁺)中心的具有內部空腔的籠狀配位化合物。稀土銪(III)配合物具有優異的熒光性能，比如β-二酮類稀土Eu(III)配合物中，有機配體可發揮“天線效應”敏化Eu(III)發射特征紅光，具有線性窄帶發射峰，色純度高，斯托克斯位移大的特點，同時兼具熒光壽命長(微秒到毫秒級)，量子產率高等優異的光學特性。如果將Eu(III)優異的光學特性與分子籠的空腔結構相結合構筑Eu(III)-有機分子籠，將在熒光探針、主客體識別、生物成像和光學器件等領域具有良好的應用前景。然而，目前眾多的籠狀配位化合物研究報道多集中在過度金屬籠，利用具有固定配位數和配位構型的過渡金屬離子作為連接節點，通過調節配體的幾何構型以及配位位點的配位取向定向設計合成不同結構的過渡金屬籠。與過渡金屬不同，稀土離子的配位數和構型復雜多變且難以控制，使得通過分子自組裝合成具有特定幾何構型的LOCs存在困難。此外，獲得穩定的LOCs也存在挑戰。影響LOCs穩定性因素很多，比如溫度、濃度、抗衡陰離子、客體分子、溶劑極性條件和體系pH改變等影響，這些都使得LOCs表現出立體選擇性差和動力學不穩定等缺點。除上述不足外，大批量合成高純度且穩定晶體結構的LOCs的工藝繁瑣且產率低，使得LOCs材料在實際應用中受限，特別是具有熒光性質的LOCs在生物醫藥領域研究鮮有報道。對于LOCs在生物醫藥領域應用方面，LOCs的生物相容性以及水中分散性都有待進一步提高。

稀土有機四面體分子籠作為結構比較簡單的一種多面體，相對于其他幾何結構的多面體更簡單易得。根據連接基(配體)所處位置的不同，可將其分為面式四面體Ln₄L₄和邊式四面體Ln₄L₆。三苯胺衍生的三足β-二酮可作為面導向有機配體，與Eu³⁺自組裝構筑Eu₄L₄結構的高效熒光四面體稀土分子籠。閆鵬飛等人利用三苯胺衍生的三足β-二酮構筑Eu₄L₄熒光分子籠在圓偏光手性記憶以及揮發性胺熒光探針識別得到廣泛應用，但未結合熒光性質及空腔發揮綜合作用。因此，克服LOCs穩定性差且提高LOCs生物相容性水中分散性，綜合利用熒光LOCs光學特性及空腔特點，拓寬稀土熒光分子籠在生物醫藥上的潛在應用具有重要的應用價值。

內耳是高度分化、非常精細的外周感覺器官。內耳疾病的治療受限于耳蝸血-膜迷路屏障，藥物分子很難進入內淋巴發揮相應療效。因此，成功的內耳疾病治療依賴于高效的藥物傳輸載體。近年來，越來越多的報道將藥物、基因、蛋白等包裹到納米粒子上并將其轉移到內耳以觀察功能變化，而不是簡單地研究納米粒子滲透到內耳中。稀土有機四面體分子籠配合物具有合適的可容納客體分子的空腔，且具有高光效便于藥物載體的示蹤。可作為一種安全、高效的內耳藥物遞送載體，為內耳疾病的研究與臨床應用奠定良好的基礎。

發明內容