[發明專利]基于重塑腫瘤細胞免疫原性策略的免疫化療藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 202210901074.7
• 申請日: 2022-07-28
• 公開（公告）號: CN115990247A
• 公開（公告）日: 2023-04-21
• 發明（設計）人: 張楠;陳義兵;孫俊紅;董卓林;李夢茹
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K47/28;A61K47/26;A61P35/00;A61K31/704;A61K33/38
• 代理公司: 鄭州優盾知識產權代理有限公司 41125
• 代理人: 冉珊敏

本發明屬于醫藥技術領域，涉及腫瘤化療與免疫聯合治療、納米自組裝體和藥物遞送系統，特別是指基于重塑腫瘤細胞免疫原性策略的免疫化療藥物及其制備方法。所述免疫化療藥物包括DNA立方體、位于DNA立方體相對面的膽固醇分子、腫瘤抗原分子及化療藥物。本發明提供的化療藥物（鹽酸阿霉素）@DNA立方體?腫瘤抗原分子（DOX@C2.2?Ag）可以鑲嵌在腫瘤細胞膜上，使Ag作為新的免疫靶點暴露于腫瘤細胞膜表面，重塑腫瘤細胞免疫原性；能靶向遞送負載的化療藥至腫瘤細胞；且由于DNA立方體具有中空結構，嵌入細胞膜后，在細胞膜上形成眾多納米孔道，使化療藥更快更多進入腫瘤細胞，增效化療與免疫聯合抗腫瘤的作用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及腫瘤化療與免疫聯合治療、納米自組裝體和藥物遞送系統，特別是指基于重塑腫瘤細胞免疫原性策略的免疫化療藥物及其制備方法。

背景技術

腫瘤是威脅人類生命健康的主要疾病之一，化療藥是治療腫瘤最常用的一類藥物，但很多化療藥的理化性質不理想，進入細胞效率較低，缺乏對腫瘤組織的靶向性，且易產生耐藥。

腫瘤的聯合治療具有增強抗腫瘤療效、減輕毒副作用、規避單一化療的耐藥性、阻止腫瘤侵襲和轉移的優勢，化療和免疫療法聯合治療就是一種高效的新型聯合療法。目前的抗腫瘤免疫療法包括免疫檢查點抑制劑療法、CAR-T細胞療法及腫瘤疫苗療法等，這些療法能通過不同機制逆轉腫瘤中的免疫抑制，阻止腫瘤細胞的免疫逃逸，增強免疫系統對腫瘤細胞的殺傷等。而目前這些免疫療法對實體瘤治療效果較差，如何增強免疫系統對腫瘤組織和細胞的靶向殺傷作用十分關鍵。

為使聯合療法同時起效，增強其藥效和減輕毒副作用，各類載藥共遞送系統相繼出現，如脂質體、膠束、凝膠、DNA載體等。其中，DNA載體具有組織相容性好、易于修飾、結構精準可控等優點，常用作載體遞送各類藥物并發揮生物調節作用。專利CN?107469088?A公開了一種基于DNA折紙術的精確識別靶向納米載體，該納米載體在遞送化療藥物的同時，表面修飾具有生物治療功能的核酸適配體，通過生物治療與化療聯合治療，提高了抗腫瘤療效，且利用DNA載體能精準載藥的特點，優化了核酸適配體在DNA納米載體表面的數量和位置，進一步增強了其抗腫瘤療效?，F實中的腫瘤細胞膜表面存在低表達抗原分子以降低其免疫原性、逃避免疫系統識別和殺傷的特點，因此，針對該特點如何采用DNA納米自組裝體遞送藥物，重塑腫瘤細胞免疫原性，增效化療免疫聯合抗腫瘤治療，是本課題要解決的技術問題。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提出一種基于重塑腫瘤細胞免疫原性策略的免疫化療藥物及其制備方法，以抗原標記腫瘤細胞膜重塑免疫原性的同時，向腫瘤細胞靶向遞送化療藥，還能增強化療藥的入胞效率，實現高效低毒的新型免疫化療聯合治療。

本發明的技術方案是這樣實現的：

基于重塑腫瘤細胞免疫原性策略的免疫化療藥物，所述免疫化療藥物包括DNA立方體、位于DNA立方體相對面的四個膽固醇分子、四個腫瘤抗原分子及化療藥物。

優選的，位于DNA立方體相對面的膽固醇分子不少于4個、腫瘤抗原分子不少于4個；

進一步的，位于DNA立方體相對面的膽固醇分子有4個、腫瘤抗原分子有4個；

優選的，所述DNA立方體由長鏈1AB、2BA、3AB、4BA和短鏈Cholesterol-A20自組裝制備得到；其中1AB的堿基序列如SEQ?ID?No.1所示，2BA的堿基序列如SEQ?ID?No.2所示，3AB的堿基序列如SEQ?ID?No.3所示，4BA的堿基序列如SEQ?ID?No.4所示；Cholesterol-A20的堿基序列如SEQ?ID?No.5所示，其5’端修飾有膽固醇。

優選的，所述腫瘤抗原分子為含有表位的抗原肽、蛋白或多糖，其左端修飾有含有巰基的半胱氨酸。