[發明專利]一種2,7-二羥基-9-芴酮的制備方法

有效

• 申請號: 202210897816.3
• 申請日: 2022-07-28
• 公開（公告）號: CN115028522B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: 郝衛;陳一賢;彭慧珍;馮冬祥
• 申請（專利權）人: 杭州盧普生物科技有限公司
• 主分類號: C07C45/64
• 分類號: C07C45/64;C07C49/747;C07C67/04;C07C67/29;C07C69/78
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 鄭芳

本發明涉及一種2,7?二羥基?9?芴酮的制備方法，包括下述步驟：(1)將苯甲酸、氧化劑A、芴、溶劑A和催化劑A混合進行反應，得到9H?芴?2,7?二酰基二苯甲酸酯；(2)將9H?芴?2,7?二酰基二苯甲酸酯、溶劑B和催化劑B、氧化劑B進行氧化反應，得到9?氧代?9H?芴?2,7?二酰基二苯甲酸酯；(3)將9?氧代?9H?芴?2,7?二酰基二苯甲酸酯、與溶劑C和堿混合進行水解反應，得到2,7?二羥基?9?芴酮；產物純度大于99.5％，收率大于92％。本發明具有原子經濟性好，綠色環保，制備工藝簡單，合成路線短，產物純度高，收率高等優點。

技術領域

本發明屬于有機合成和原料藥中間體的制備技術領域，具體地說是涉及一種2,7-二羥基-9-芴酮的制備方法。

背景技術

2,7-二羥基-9-芴酮是重要的有機合成原料，可用于制備具有熒光性的有機硅聚合材料；也可用于制備芴基聚醚砜酮熱塑樹脂；另外可作為合成病毒干擾素用途的泰洛龍(雙二乙胺基-9-芴酮)和作為抗痙攣用途的2-羥氨乙酰-9-芴酮的關鍵中間體。因此2,7-二羥基-9-芴酮的合成具有重要的研究價值。

關于2,7-二羥基-9-芴酮合成方法首先是由Krishna在1967年(Journal ofMedicinal Chemistry,1967,10:99-101)報道。以芴為原料，經過磺化、氧化、堿熔和閉環反應，得到2,7-二羥基-9-芴酮。該方法原料易得，成本較低。但制備過程中選用高錳酸鉀為氧化劑，有大量的二氧化錳固體廢棄物，較難處理，且反應的后兩步為高溫固相反應，操作方式和反應過程中的傳質過程均較困難，生產時對反應設備要求高且不易控制反應進行程度。合成路線如下所示：

1973年，Horner等(Justus Liebigs Annalen der Chemie,1973,6(5):910-935.)報道了以2-溴-5甲氧基苯甲酸甲酯和對碘苯甲醚為原料，在銅粉催化下，生成4,4’-二甲醚基聯苯-2-甲酸和4,4’-二甲醚基聯苯甲酸。4,4’-二甲醚基聯苯-2-甲酸在由聚磷酸鹽作用下閉環，再由氫溴酸將甲氧基轉化為羥基，得到目標產物。該方法條件溫和，但是原料價格高，且第一步有自身偶聯產物，收率較低。合成路線如下所示：

1976年，Burke等(Synthetic Communications,1976,6:371-376)報道以芴酮為原料，經過硝化、硝基還原、重氮化，再用羥基取代重氮基，制備得到了2,7-二羥基-9-芴酮。該方法使用SnCl₂對硝基進行還原，成本較高。合成路線如下：

2004年，Epperson等(Bioorganicmedicinal chemistry,2004,12(17)：4601-4611.)以報道了2-溴-5-羥基苯甲酸甲酯和4-羥基苯硼酸在Pd₂dba₃催化下進行Suzuki偶聯反應得到4,4’-二羥基聯苯-2-甲酸甲酯，然后閉環得到目的產物。該反應使用均相Pd催化劑，價格較貴，且起始原料價格較高，不適宜工業生產。合成路線如下所示：

2008年，Jeffrey等(Journal of Materials Chemistry,2008,18(28):3361-3365.)報道以芴酮為起始原料，乙酸酐為酰基化試劑，經無水AlCl₃的催化下，進行付-克酰基化反應，生成物再由間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、三氟乙酸在氯仿溶劑中進行Baeyer-Villiger氧化重排反應，產物再用重鉻酸鈉氧化，最后進行水解得到目標產物。該方法成本較高，使用過氧化物生產時需要注意安全，另外重鉻酸鈉后處理較難。合成路線如下所示：