[發明專利]苯并吡喃酮類化合物、藥物組合物和應用

在審

• 申請號: 202210890525.1
• 申請日: 2022-07-27
• 公開（公告）號: CN115160279A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 李志裕;徐熙;汪仁兵;王舉波;卞金磊;邱志霞;吳紅茜
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07D405/10;A61K31/352;A61K31/5377;A61K31/4025;A61K31/496;A61K31/453;A61P37/00;A61P37/06;A61P29/00;A61P25/00;A61P25/14;A61P27/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 劉楊

本發明公開了一種苯并吡喃酮類化合物、藥物組合物和應用，該化合物結構如式I，還包含其藥學上可接受的鹽。該類化合物及其藥物組合物可有效抑制cGAs活性，抑制活性最優低于5μM濃度水平。其制備的為cGAS抑制劑藥物，應用廣泛，可用于治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病或神經變性病癥，在分子水平和細胞水平均可以發揮藥效，并且該類化合物制備方法適用性廣，簡便易行。

技術領域

本發明涉及一種苯并吡喃酮類化合物、藥物組合物和應用，尤其涉及一種可制備為cGAS抑制劑藥物的苯并吡喃酮類化合物、藥物組合物和應用。

背景技術

存在于胞質中的DNA對動物細胞來說是一種重要的損傷相關分子模式(DAMPs)，它可以被先天免疫受體識別并觸發細胞內信號級聯。dsDNA由受損的線粒體、垂死的細胞、DNA損傷、基因組不穩定性、細菌、DNA病毒和逆轉錄病毒引發。

環狀GMP-AMP合成酶(cGAS)是一種胞質雙鏈DNA感受器(dsDNA)，作為一種模式識別受體，cGAS通過感知內源性或外源性的dsDNA而產生免疫應答反應。細胞質內的dsDNA與cGAS結合后，使cGAS激活，激活的cGAS通過發生構象的變化打開催化核苷酸結合口袋，然后，ATP和GTP進入其中，cGAS催化它們生成cGAMP，cGAMP作為第二信使對干擾素刺激物(STING)具有高親和力，cGAMP與STING的結合促進STING易位到高爾基體并發生磷酸化而激活，激活的STING通過募集和激活TANK結合激酶1(TBK1)以磷酸化干擾素調節因子3(IRF3)，激活的IRF3進入細胞核并觸發I型干擾素(IFN-1)的產生，導致IFN刺激基因的表達。STING還可以招募IκB激酶(IKK)，進而催化核因子κB(NF-κB)抑制劑IκBa的磷酸化。IκBa磷酸化加速NF-κB的核易位，以促進其它炎癥細胞因子的轉錄。IFN-1和許多其他促炎細胞因子，最終激活先天免疫反應和T細胞反應，以消除病原體感染和組織損傷，但在某些情況下，細胞內異常積聚的dsDNA會持續性的異常激活cGAS而導致機體產生過多的I型干擾素和促炎細胞因子從而導致機體免疫系統異常或導致一些無菌性炎癥。

目前，研究表明多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病以及某些神經性病變與cGAS的異常激活有關，包括系統性紅斑狼瘡、凍瘡性狼瘡、Aicardi-Goutieres綜合征、類風濕性關節炎、心肌炎、急性胰腺炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、老年性黃斑病變、亨廷頓疾病、漸凍癥等，在這些疾病中致病的直接原因為cGAS在機體內的異常高表達或胞內dsDNA過量積累，因此，cGAS是治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病的有效靶點。現有的cGAS抑制劑尚存在一些缺陷，比如現在報道的cGAS抑制劑抑制效力不足，大多都處于微摩爾水平；對人源與鼠源的cGAS抑制效力相差較大；基于這些原因目前尚無處于臨床階段的cGAS抑制劑。

發明內容

發明目的：針對現有化合物體外活性不足、體內藥效不佳等問題，本發明旨在提供一種可有效抑制cGAS的苯并吡喃酮類化合物、藥物組合物和應用。

技術方案：作為本發明涉及的第一方面，本發明的一種苯并吡喃酮類化合物具有式I的結構，所述化合物包含其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁為Me、i-Pr或n＝2-4；

R_a、R_b為Me、Et或或者R_a、R_b與相連的氮原子形成

R₂為H、p＝3、4；

R_c、R_d為H、Et或或者R_c、R_d與相連的氮原子形成

R₃為H或