[發明專利]雙唾液酸神經節苷脂GD2親和肽及其應用

在審

• 申請號: 202210885442.3
• 申請日: 2022-07-26
• 公開（公告）號: CN116023432A
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 顧月清;邵國強;韓智豪;蔡嘉賢;許昊然;張鵬俊
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;南京市第一醫院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/13;A61K51/08;A61K49/00;A61K103/10;A61K103/20;A61K103/32;A61K103/00;A61K101/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;徐冬濤

本發明公開了雙唾液酸神經節苷脂GD2親和肽及其應用。所述的親和肽YQAF?X序列為：COOH?Tyr?Gly?Tyr?His?Xsubgt;1/subgt;?Xsubgt;2/subgt;?Arg?NHsubgt;2/subgt;。唾液酸神經節苷脂在肺癌、腦癌、黑色素瘤等人類腫瘤中過度表達，對EGFR信號通路有影響。GANGLIOSIDE可作為一個碳水化合物抗原來治療癌癥。YQAF?X系列多肽可以與GANGLIOSIDE高表達的腫瘤細胞結合，經活體光學成像和結果證實對多種腫瘤具有優異的顯像成果。基于YQAF?X系列制備的腫瘤檢測試劑和手術導航顯像劑，能更好的應用于早期腫瘤篩查和早期腫瘤的診斷以及腫瘤手術的術中導航。

技術領域

本發明屬于生物醫學工程領域，具體涉及雙唾液酸神經節苷脂GD2親和肽及其應用。

背景技術

癌癥是全球性的公共衛生挑戰，嚴重危害人類健康。GLOBOCAN?2021年12月發布的相關數據表明，2021年全球新發癌癥1900萬例，996萬癌癥患者死亡。近年來，惡性腫瘤已經成為我國城市居民死亡的第一原因。全人類與癌癥的斗爭已經進入了攻堅階段。但目前醫藥水平難以攻克晚期惡性腫瘤，及早發現與治療依然是目前治療惡性腫瘤最有效的手段。因此腫瘤的早期診斷對于提高患者的生存率具有重大意義。目前用于腫瘤診斷的常規影像技術主要為X-CT、核磁共振、超聲診斷等。其中，分子探針作為分析傳感和光學成像的強大工具，可以直接在分子水平上對生物分析物進行可視化分析，并為復雜的生物結構和過程提供有用的信息。分子探針的基本成像原理是將制備好的熒光探針以注射等方式進入到活體組織中，使靶點與分子探針相互作用，再以合適的成像系統檢測出分子探針發出的信息。借助靶向腫瘤的分子探針可以實現早期篩查和腫瘤的早期診斷。

手術治療是腫瘤治療的手段之一，病人經過手術切除后獲得較好的預后，然而對腫瘤邊界的精確定位一直是需要攻克的科研難題。為外科手術醫生提供手術邊界，使腫瘤完整切除，可降低病人術后復發可能。然而，現在被FDA批準用于臨床上使用的手術導航顯像劑靈敏度低和特異性弱，如用于肝癌手術導航的顯像劑吲哚箐綠，難以滿足臨床需求。靶向腫瘤的分子探針具有特異性強和靈敏度高的優點，為腫瘤邊界的請準定位提供希望。

鞘脂類是構成細胞膜的重要成分，鞘脂類分為鞘磷脂和鞘糖脂兩類。鞘糖脂是由神經酰胺和糖鏈兩部分組成的，根據糖鏈的性質可分為中性鞘糖脂和酸性鞘糖脂。酸性鞘糖脂一般是糖基的部分含有唾液酸的鞘糖脂，又稱神經節苷脂(ganglioside)。

神經節苷脂在正常組織中廣泛表達，使得大多數亞型不適合作為癌癥治療的靶點。神經節苷脂GANGLIOSIDE亞型在正常組織中表達有限，但在廣泛的腫瘤中過表達。神經節苷脂GANGLIOSIDE可以被認為是一種腫瘤相關抗原，適合作為癌癥治療的靶點。根據腫瘤類型的不同，神經節苷脂GANGLIOSIDE通過增強細胞增殖、運動、遷移、粘附和侵襲，參與腫瘤的發展和惡性表型。神經節苷脂家族中的GANGLIOSIDE是一種細胞表面糖脂，由半乳糖、葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺、唾液酸和神經酰胺組成，在神經外胚層起源的癌細胞上高表達，包括神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、腦瘤和小細胞肺癌。本專利中的神經節苷脂GANGLIOSIDE親和肽可以實現上述腫瘤的早期診斷。

發明內容

本發明的首要目的是在于提供雙唾液酸神經節苷脂GD2親和肽，該系列多肽可結合神經節苷脂高表達的腫瘤細胞，實現靶向腫瘤病灶。

本發明的另一目的在于提供神經節苷脂親和肽的熒光探針及其制備方法；

本發明的另一目的在于提供神經節苷脂E親和肽的放射性核素探針及其制備方法。

本發明的又一目的在于提供幾種所述多肽和熒光和放射性核素探針的應用。

唾液酸神經節苷脂親和肽YQAF-X，所述的親和肽序列為：COOH-Tyr-Gly-Tyr-His-X₁-X₂-Arg-NH₂；