[發明專利]一種基于金納米顆粒粘合劑介導的多中心/DNA核殼型納米復合物及其應用

在審

• 申請號: 202210883124.3
• 申請日: 2022-07-26
• 公開（公告）號: CN116327969A
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 吳再生;李叢叢;高艷莎;羅沙沙;李倩
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/69;A61K47/52;A61K31/704;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 彭琴;蔡學俊

本發明公開了一種基于金納米顆粒粘合劑介導的多中心/DNA核殼型納米復合物及其應用。所述多中心/DNA核殼型納米復合物包括小尺寸金納米顆粒、硫醇化連接探針、與硫醇化連接探針部分互補的序列和回文介導的適配體功能化四面體串珠。所述多中心/DNA核殼型納米復合物具有以下特點：理想的腫瘤積累效應；易從體內排泄；將治療劑運送到適當的靶點；高載藥量。這些特點使Apt?ADMC成為一種有前途的藥物遞送工具，適用于體內高精度癌癥治療而沒有全身毒性。同時，對于Apt?ADMC，以非核酸材料為分子工具，將松散的DNA納米組裝體折疊成致密的納米結構，適合在腫瘤部位長循環和主動聚集，并可拆卸成能夠進入細胞核的小尺寸結構并原位高效釋放藥物。

技術領域

本發明屬于納米材料技術領域，具體涉及一種基于金納米顆粒粘合劑介導的多中心/DNA核殼型納米復合物及其應用。

背景技術

眾所周知，化療藥物廣泛用于癌癥治療。然而，藥物的非特異性分布會導致治療效果不佳和心臟毒性等。因此，為了將大劑量的抗癌藥物選擇性地轉運到癌細胞中，主動靶向給藥獲得了廣泛的研究興趣，其通常基于癌細胞靶向配體的幫助，如抗體、適配體、肽和特定的小識別分子。

DNA納米技術作為一個新興領域，為一維、二維和三維納米結構的自組裝提供了簡單而有力的技術支持。DNA納米結構作為一種很有前途的藥物遞送候選納米材料，具有一系列優異的特性，包括：顯著的可編程性，載藥量高，具有優異的生物相容性，獲得結構穩定性。以前在細胞水平上基于?DNA?組裝的藥物遞送領域所做的絕大多數努力都集中在將納米結構定位在核內體-溶酶體區室、細胞質或膜受體介導的細胞表面結合上。主要原因是具有靶向功能的DNA納米載體需要用不同的功能分子修飾以具有分級靶向能力，并且經常需要具有小尺寸以穿過細胞器孔（例如，核孔）。然而，小尺寸的?DNA?納米結構由于在循環過程中易降解和快速腎臟清除而導致遞送效率低下。即使適當大小的納米結構意外被內化到病變細胞中并在細胞內分解成小顆粒，由于未能成功逃離溶酶體，細胞器靶向元件甚至整個納米組裝體在復雜的細胞環境中的降解，它們也很難到達細胞器。人們普遍認為，從載體釋放到細胞質中的藥物在濃度梯度的驅動下可以在一定程度上擴散到一些細胞器中，但由于致密的細胞溶質隔室的阻力，藥物的有效性和治療效果受到了影響。盡管如此，到目前為止,?沒有可靠的理論模型來設計抗核酸酶的細胞器靶向元件或足夠小的DNA?納米載體以通過核孔但在到達預期靶點之前不會被酶降解。將DNA納米結構開發為細胞器靶向的藥物遞送系統仍然存在技術挑戰。

細胞核是阿霉素?(Dox)?等大量化療藥物理想的最終目的地。此外，將抗癌藥物直接遞送至細胞核可大大規避外排轉運蛋白介導的耐藥性，提高治療效果。因此，盡管面臨與體內多種生物屏障相關的重大技術挑戰，但仍迫切需要開發用于將治療劑運輸至細胞核的藥物納米載體。

金納米材料的表面很容易通過金硫醇化學的方式用各種功能性寡核苷酸進行修飾。由于良好的生物相容性、保護表面的?DNA?鏈免受酶降解的理想能力，以及易于制備和功能化等優點，AuNP在納米醫學中越來越受歡迎，特別是在細胞成像、光熱治療和藥物輸送。此外，小直徑的AuNP可用于運輸載藥雙鏈DNA穿過核孔，并通過構建納米卡車到達基因組?DNA。然而，由于藥物載體高度依賴于納米卡車，因此納米卡車的有效載荷能力有限。有趣的是，在結構功能方面，在構建各種分級復合納米結構的過程中，DNA?組裝體僅作為具有空間可尋址結合位點的粘合框架來組織不同的納米材料獲得預期的集體光學、電磁或生物特性。到目前為止，很少有人使用金納米顆粒作為粘合膠帶組裝分級結構，以擴大DNA納米結構在納米醫學中的應用。由于對DNA納米級復合結構組織的設計思路的誤解，開發適合基于?DNA?納米結構的核靶向藥物遞送體系仍然存在技術瓶頸。