[發(fā)明專利]抗腫瘤抑制素2的抗體以及包含其的液體組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210873482.6
• 申請日: 2022-07-21
• 公開（公告）號: CN116284388A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設計）人: 章燕珍;湯沛霈;金飄飄;季霜儀;葉燁;李綱
• 申請（專利權(quán)）人: 邁威（上海）生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61K9/00;A61K9/19;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/22;A61K47/26;A61P29/00;A61P37/08;A61P15/00;A61P9/04;A61P11/02
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 張偉

本發(fā)明提供了一種抗腫瘤抑制素2(suppression?of?tumorigenicity?2，ST2)抗體或其片段。所述抗ST2抗體或其片段可阻斷IL?33與ST2蛋白的結(jié)合，抑制其下游信號通路，從而在與IL?33/ST2信號通路激活相關(guān)的疾病中發(fā)揮治療作用。另一方面，本發(fā)明還提供包含所述抗ST2抗體或其片段的穩(wěn)定的液體抗體制劑。

相關(guān)申請的交叉引用

本專利申請要求于2021年7月21日提交的申請?zhí)枮镃N202110825833.1的中國發(fā)明專利申請的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種抗腫瘤抑制素2(suppression?of?tumorigenicity?2，ST2)抗體以及包含其的穩(wěn)定的液體藥物制劑。

背景技術(shù)

白介素33(IL-33，又名IL-1F11)作為一種警報素分子，主要由Th2細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞和先天性的淋巴細胞產(chǎn)生。白介素33作用于其受體(IL-33R、ST2、ST2L、T1、Fit-1、DER-4、IL-1R4)，通過與其受體相互作用在體內(nèi)外發(fā)揮功能。例如，IL-33通過結(jié)合到胞膜上ST2和重組人白介素1受體輔助蛋白(Recombinant?Human?Interleukin-1ReceptorAccessory?Protein，IL-1RAcP)組成異二聚體，將信號轉(zhuǎn)導至胞內(nèi)，募集下游信號分子髓樣分化因子88、IL-1受體相關(guān)激酶和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子并激活下游絲裂原活化蛋白激酶(MAPKK)，MAPKK反過來通過c-jun?N端激酶激活蛋白-1；腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6還能激活核因子-κB(NF-κB)激酶抑制劑復合物，導致NF-κB從復合物中釋放，最終導致Th2細胞因子IL-4、IL-5和IL-13產(chǎn)生并發(fā)揮生物學功能。該通路與過敏性炎癥、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等疾病息息相關(guān)。

目前針對上述通路的抑制劑主要包括：IL33抗體(如MEDI3506、ANB020、REGN3500、MT-2990、LY-3375880、PF-06817024)和ST2抗體(如CNTO7160、AMG-282)，這些抗體均處于臨床1期和2期，針對的適應癥包括過敏性鼻炎、特應性皮炎、慢性阻塞性肺病、哮喘等。

但是，抗體分子為生物大分子，結(jié)構(gòu)復雜，在生產(chǎn)和貯存過程中會發(fā)生聚集、變性、沉淀等物理變化及異構(gòu)化、脫酰胺和氧化等化學變化，尤其在高濃度條件下，此類變化更明顯。這些改變會影響產(chǎn)品的安全性及有效性，作為上述通路的抑制劑的抗體在被制成制劑時也是如此，需要確保制劑穩(wěn)定從而保證抗體用于患者體內(nèi)前仍具有治療所需的生物活性。并且，在開發(fā)高濃度的抗體制劑時，除了抗體蛋白本身的溶解度，同時還需要注意抗體制劑的粘度、制劑成品的儲存穩(wěn)定性及注射部位穩(wěn)定性等方面的問題。

因此，就上述通路抑制劑而言，本領(lǐng)域尚需研發(fā)一種以腫瘤抑制素2為靶點的新型抗體以及包含其的穩(wěn)定的制劑，滿足對有效治療相關(guān)疾病且長期穩(wěn)定的高濃度抗體藥物制劑、尤其是皮下注射制劑的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，通過雜交瘤篩選和人源化技術(shù)，獲得對人ST2具有高親和力和高功能活性的新抗體；將該新抗體作為藥物活性成分，獲得一種高濃度、穩(wěn)定的液體藥物制劑。

針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤抑制素2(ST2)的抗體。本發(fā)明的另一個目的是提供一種包含抗腫瘤抑制素2(ST2)抗體的液體組合物。

本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種抗腫瘤抑制素2(ST2)抗體或其片段，所述抗體或其片段包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)并且在重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)中分別包含重鏈CDR1(H-CDR1)、CDR2(H-CDR2)、CDR3(H-CDR3)和輕鏈CDR1(L-CDR1)、CDR2(L-CDR2)、CDR3(L-CDR3)，其中：