[發明專利]DHA通過抑制心肌細胞中p38/ET-1通路在防治放射性心肌纖維化中的應用

在審

• 申請號: 202210870641.7
• 申請日: 2022-07-22
• 公開（公告）號: CN115845056A
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發明（設計）人: 陳鵬翔;劉昱辰
• 申請（專利權）人: 山東大學齊魯醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/202;A61P9/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 宋海海

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及DHA通過抑制心肌細胞中p38/ET?1通路在防治放射性心肌纖維化中的應用。本發明通過研究首次發現并證實，ET?1是預防RIMF的有效靶點，而臨床易獲得且有益的DHA制劑可以通過靶向p38/ET?1有效抑制放射性成纖維細胞活化、減輕RIMF。本發明為放射性心臟損傷這一類獨特疾病的防治提供了實驗證據和新思路，為解決放療過程中產生的放射性心臟副反應難題提供了潛在的干預方案，因此具有重要的臨床意義和社會價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及DHA通過抑制心肌細胞中p38/ET-1通路在防治放射性心肌纖維化中的應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

胸部放射治療(RT)作為肺癌、食管癌等胸部惡性腫瘤的重要治療策略，在治療腫瘤病灶、提高患者生存期方面發揮著十分重要的作用。然而，RT不可避免地會導致多種并發癥(包括放射性心臟損傷(RIHD))，可能導致非癌癥相關的死亡。作為放射(IR)引起的遲發性心臟損傷，放射性心肌纖維化(RIMF)的發展是一個緩慢而持續的過程，在胸部放療病人中其發病率高達20-80％。放射性心肌纖維化導致的心肌僵硬度增加、心肌收縮和舒張功能下降，可導致一些嚴重甚至致命的疾病，包括心律失常和心力衰竭等，進而嚴重影響病人生活質量、極大限制放療的治療作用。

必須指出的是，隨著分子醫學和精準醫學的發展，腫瘤學界聯合心臟學界已將放射性心臟損傷劃分為一類病因獨特、機制獨特、治療獨特的射線副反應性疾病，顯著區別于傳統意義上的心血管疾病，而RIMF為放射性心臟損傷的晚期形式。心臟受放射損傷后，細胞內DNA和多種功能性大分子、細胞器被射線直接破壞(該過程具有一定隨機性)，同時射線產生的氧自由基(包括大量ROS)也可隨機性的破壞生物大分子，且心臟的不同細胞組分(如心肌細胞、血管內皮細胞、局部炎性細胞、成纖維細胞等)對射線的反應性也迥然不同，這就造成極其復雜且難以準確預測的細胞損傷，從而產生獨特的放射性炎癥、導致復雜細胞因子釋放和多細胞組分相互作用改變，放射性炎癥進一步發展，多因素共同激活成纖維細胞，逐步導致RIMF的出現。而心梗、糖尿病等疾病所引起的心肌纖維化，疾病轉歸過程明晰、發病機制確切，均屬于傳統心血管疾病范疇，臨床已有多種明確的、規范化的藥物對其進行預防和治療，包括β受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑等。因此，RIMF的發病原因、進展機理與放射線的物理和生物學效應密切相關，而與其他原因導致的心肌纖維化截然不同，這導致目前臨床上尚無針對RIMF的有效防治藥物；同時，由于RIMF一般都是腫瘤病人放療后出現的副反應而并非出現于心血管疾病人群，這又導致目前臨床中可用的抗心肌纖維化藥物難以應用于RIMF。所以，盡管多年來研究者一直在尋找RIMF的有效防治藥物，但臨床仍然沒有相應藥物可用；我們迫切需要進一步闡明RIMF的發病機制，尋找合適的干預靶點和藥物。

發明內容

針對上述現有技術中存在的不足，發明人經長期的技術與實踐探索，提供二十二碳六烯酸(DHA)通過抑制心肌細胞中p38/ET-1通路在防治放射性心肌纖維化中的應用。本發明通過研究首次發現并證實，內皮素-1(ET-1)是預防RIMF的有效靶點，而臨床易獲得且有益的DHA制劑可以通過靶向p38/ET-1有效抑制放射性成纖維細胞活化、減輕RIMF。該應用系首次公開，與已知的臨床用藥用途不同。

為實現上述技術目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一個方面，提供抑制ET-1表達和/或活性降低的物質在如下任意一種或多種中的應用：

a1)抑制放射對心肌成纖維細胞的活化或制備抑制放射對心肌成纖維細胞活化的產品；

a2)抑制放射對心肌細胞p38的磷酸化或制備抑制放射對心肌細胞p38磷酸化的產品；