[發明專利]一種水凝膠-脂質體聯合給藥系統及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210860628.3
• 申請日: 2022-07-21
• 公開（公告）號: CN115192581B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發明（設計）人: 辛濤;劉倩;劉子豪;韓敏;王子肖;紀小帥;何東;王曉峰;王志海;王嬋月
• 申請（專利權）人: 山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61K31/4188;A61K9/06;A61K9/127;A61K47/34;A61K47/18;A61K47/24;A61K47/28;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 宋海海

本發明提供一種水凝膠?脂質體聯合給藥系統及其制備方法和應用，屬于生物醫藥技術領域。本發明建立了包載鐵死亡小分子誘導劑愛拉斯汀和膠質瘤常規化療藥物替莫唑胺的脂質體載藥體系，并利用cRGD腫瘤靶向肽修飾DSPE?PEG脂質體，通過可注射PLGA?PEG?PLGA溫敏水凝膠實現腫瘤切除術后的原位給藥。聯合給藥系統能特異性地誘導膠質瘤細胞死亡，改善膠質瘤對替莫唑胺的耐藥性，降低給藥劑量并減少全身給藥的副作用，明顯改善受試者預后，因此具有良好的實際應用之價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種水凝膠-脂質體聯合給藥系統及其制備方法和應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本發明的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

膠質瘤是成人中最常見、最具侵襲性的顱腦惡性腫瘤。目前針對腦膠質瘤的標準治療方法是最大限度內的安全切除，聯合進行輔助放療和口服替莫唑胺(TMZ)化療，然而這僅能將患者的預期壽命延長16到18個月。由于膠質瘤細胞具有高侵襲性和高浸潤性的特點，在顯微手術中完全切除所有瘤體往往無法實現。除此之外，術中殘留的腫瘤組織在長期應用TMZ后很容易產生廣泛的化療耐藥性，從而導致幾乎所有患者在術后會不可避免地復發膠質瘤。

鐵死亡是一種近年來新發現的鐵依賴性細胞死亡方式。不同于凋亡、壞死、焦亡和自噬，鐵死亡的典型特征包括細胞活性氧(ROS)的積累、谷胱甘肽(GSH)水平的降低和脂質過氧化水平的增強。目前，誘導性鐵死亡已被應用于腫瘤治療，尤其是膠質瘤的治療。愛拉斯汀(Erastin)作為第一個被發現能有效誘導鐵死亡發生的小分子誘導劑，其通過抑制半胱氨酸-谷氨酸轉運體(xCT，由SLC7A11基因編碼)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)的活性來引起脂質過氧化物的累積。最近研究表明，SLC7A11和GPX4涉及的鐵死亡通路在TMZ化療抵抗中起著不可或缺的作用。然而，盡管Erastin在膠質瘤拮抗耐藥、輔助化療中展現出了極大的潛力，Erastin在常規溶劑中的溶解度極低，在體內的生物利用度較差，其作為單藥在臨床應用中的前景渺茫。

隨著納米技術的飛速發展，具有高生物相容性和低免疫原性的脂質體和水凝膠被廣泛應用于藥物釋放系統(DDS)。與傳統的給藥途徑相比，DDS具有血腦屏障(BBB)穿透性、腫瘤靶向性和藥物緩釋性等優點。除此之外，應用DDS可以顯著降低全身給藥的劑量，減少藥物帶來的副作用。脂質體通常由可修飾的極性磷脂類似物組成，與細胞膜的磷脂雙分子層類似，其能包裹具有任何理化性質的藥物。水凝膠由親水性聚合物形成的三維網絡交聯而成，其三維網絡的內部孔徑靈活，能夠包載不同大小的藥物及DDS?？勺⑸涞臏孛裟z能夠在生物體內(高于最低相變溫度時)自組裝形成藥物支架，并且原位固化的凝膠可以通過生物降解實現包載藥物的緩慢釋放，最大限度地減少全身系統的藥物暴露量。

發明內容

基于上述現有技術，本發明提供一種水凝膠-脂質體聯合給藥系統及其制備方法和應用。本發明建立了包載鐵死亡小分子誘導劑愛拉斯汀和膠質瘤常規化療藥物替莫唑胺的脂質體載藥體系，并利用cRGD腫瘤靶向肽修飾DSPE-PEG脂質體，通過可注射PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠實現腫瘤切除術后的原位給藥。聯合給藥系統能特異性地誘導膠質瘤細胞死亡，改善膠質瘤對替莫唑胺的耐藥性，降低給藥劑量并減少全身給藥的副作用，明顯改善受試者預后，因此具有良好的實際應用之價值。

具體的，本發明涉及以下技術方案：

本發明的第一個方面，提供鐵死亡發生的誘導劑聯合替莫唑胺在制備腦膠質瘤治療藥物中的應用。

其中，所述鐵死亡發生的誘導劑可以為愛拉斯汀；

具體的，所述腦膠質瘤治療藥物具有如下任意一種或多種應用：

(a)抑制膠質瘤的增殖、遷徙和侵襲；

(b)促進膠質瘤的凋亡和鐵死亡；