[發明專利]一種3-羥基吡啶的合成工藝

在審

• 申請號: 202210839005.8
• 申請日: 2022-07-18
• 公開（公告）號: CN115304542A
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 陳曉光;陽華;蔡國賢
• 申請（專利權）人: 湖南華納大藥廠手性藥物有限公司;湖南華納大藥廠股份有限公司
• 主分類號: C07D213/65
• 分類號: C07D213/65
• 代理公司: 長沙智嶸專利代理事務所(普通合伙) 43211
• 代理人: 劉宏

本發明公開了一種3?羥基吡啶的合成工藝，包括以下步驟：S1、將乙酸酐與雙氧水混合，加熱后得到過氧乙酸；S2、將糠胺加至所述過氧乙酸中進行氧化，生成3?羥基吡啶粗品溶液；S3、將所述3?羥基吡啶粗品溶液進行乙酰化，得到3?乙酰氧基吡啶；S4、將所述3?乙酰氧基吡啶進行水解，得到3?羥基吡啶。本發明的3?羥基吡啶的合成工藝，以價格低廉的糠胺為起始原料，通過氧化、乙酰化和水解制得3?羥基吡啶。所用的物料價格便宜、容易獲得，物料成本較低。相比于現有的工業化生產工藝，本發明的反應條件溫和，安全系數高，操作簡便，三廢量少，無需特殊設備，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，特別地，涉及一種3-羥基吡啶的合成工藝。

背景技術

3-羥基吡啶及其衍生物是重要的化工原料，在醫藥、農藥、染料等領域均有其應用，將3-羥基吡啶氫化生成3-羥基哌啶，即為鹽酸貝尼地平的起始原料之一。目前3-羥基吡啶的工業化合成方法是將吡啶在硫酸汞催化下進行磺化反應，再用堿融得到3-羥基吡啶。反應式如下：

上述合成3-羥基吡啶的方法條件苛刻，需要在高溫下長時間反應，能耗很高，且三廢量很大，并非理想的合成方法。

其他文獻報道的3-羥基吡啶合成方法，例如美國專利US2806852A報道了用劇毒的氯氣、溴素氧化糠胺生成3-羥基吡啶，英國專利GB798320A報道了電解法將糠胺氧化成3-羥基吡啶，Chem.Pharm.Bull.39(1)181-183(1991)介紹了光化學將糠胺氧化成3-羥基吡啶的方法，但氯氣、溴素等劇毒品的安全隱患較大，電解、光化學等對設備要求較高，在工業上不便于開展，均不適合工業化生產。

《過氧化氫氧化糠胺制備3-羥基吡啶，精細石油化工，2007年3月》介紹了在大量鹽酸存在下，用雙氧水氧化糠胺生成3-羥基吡啶，收率可達76％。反應式如下：

但申請人重復該反應時發現，由于生成的3-羥基吡啶水溶性較大，因此很難用乙醚從水相中萃取出來，即使把水相濃縮干再進行結晶，收率僅有30％左右，而且過氧化氫在加熱至100℃時存在爆炸風險。

可見，目前合成3-羥基吡啶的方法均存在一些缺陷，因此，開發一種成本低、安全環保的3-羥基吡啶合成工藝，是很有必要的。

發明內容

本發明提供了一種3-羥基吡啶的合成工藝，以解決現有合成工藝三廢量較大、成本較高的技術問題。

本發明提供一種3-羥基吡啶的合成工藝，包括以下步驟：

S1、將乙酸酐與雙氧水混合，加熱后得到過氧乙酸；

S2、將糠胺加至所述過氧乙酸中進行氧化，生成3-羥基吡啶粗品溶液；

S3、將所述3-羥基吡啶粗品溶液進行乙酰化，得到3-乙酰氧基吡啶；

S4、將所述3-乙酰氧基吡啶進行水解，得到3-羥基吡啶。

進一步地，步驟S1中，所述加熱溫度為30～50℃。

進一步地，所述糠胺與所述乙酸酐的摩爾比為1：8～16；所述糠胺與所述雙氧水的摩爾比為1∶2.0～4.0，其中，所述雙氧水的質量濃度為25～35％。

進一步地，步驟S2的反應溫度為0℃～25℃。

進一步地，步驟S3包括：將所述3-羥基吡啶粗品溶液與乙酸酐混合，進行乙酰化，得到3-乙酰氧基吡啶，其中，所述乙酸酐與所述糠胺的摩爾比為4～10∶1。

進一步地，步驟S3的反應溫度為25～100℃。