[發明專利]一種用于單純皰疹病毒感染性疾病的基因治療藥物

在審

• 申請號: 202210833075.2
• 申請日: 2022-07-15
• 公開（公告）號: CN115927473A
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 凌思凱;汪嘯淵
• 申請（專利權）人: 上海本導基因技術有限公司
• 主分類號: C12N15/867
• 分類號: C12N15/867;C12N9/22;C12N15/113;C12N15/49;C12N15/38;A61K48/00;A61P31/22
• 代理公司: 上海段和段律師事務所 31334
• 代理人: 祁春倪

本發明公開了一種用于單純皰疹病毒感染性疾病的基因治療藥物；本發明利用慢病毒載體VLP?CRISPR或VLP?CRISPR?2gRNA遞送靶向HSV復制相關基因的gRNA；具體是將靶向HSV復制相關的基因中任意一個或者兩個基因的向導序列分別放到VLP?CRISPR或者VLP?CRISPR?2gRNA中gRNA骨架前端；得到VLP?CRISPR?gRNA1或VLP?CRISPR?gRNA1/gRNA2。具體的，得到VLP?CRISPR?UL29/UL8或VLP?CRISPR?UL52/UL8；其中VLP?CRISPR?UL29/UL8可直接清除HSV?1；通用型VLP?CRISPR?UL52/UL8可有效直接清除HSV?1和HSV?2，而不僅僅是暫時抑制病毒的復制通路。

技術領域

本發明屬于基因藥物領域，涉及一種用于單純皰疹病毒感染性疾病的基因治療藥物。

背景技術

單純皰疹病毒(Herpes?simplex?virus，HSV)屬于人類皰疹病毒科α亞科，是一種有包膜的球形病毒。分單純皰疹病毒Ⅰ型(Herpes?simplex?virusⅠ，HSV-1)和單純皰疹病毒Ⅱ型(Herpes?simplex?virusⅡ，HSV-2)。都是致病性病毒，可引起皰疹性腦炎、皰疹性角膜炎、生殖器皰疹或新生兒腦炎，至今無藥可根治，也沒有疫苗預防感染。

單純皰疹病毒性角膜炎(Herpes?simplex?keratitis，HSK)是由HSV-1引起的感染型眼角膜疾病，嚴重時致盲。HSV-1含有約152-kb雙鏈線性DNA，有多種亞型。HSV-1感染可引起多種疾病，其中，感染眼角膜引起病毒性角膜炎，這是世界上感染性角膜病致盲的主要原因。人類是這種病毒的唯一天然宿主，自然狀態下人類感染HSV-1的情況非常普遍，據統計，世界上50％-80％人是HSV-1的攜帶者，每年新增150萬由感染了HSV病毒引起的角膜炎患者，其中4萬患者視力損壞或失明。

人類是HSV-1病毒的唯一天然宿主，且被HSV-1感染的情況非常普遍。大多數人為攜帶者，一旦感染HSV-1，病毒將就終身潛伏在神經元中，在機體免疫力低下時可能受到HSV-1的攻擊引發炎癥，其中，HSV-1感染眼角膜引起病毒性角膜炎癥狀。HSV-1引起的HSK是世界上角膜瘢痕形成和角膜混濁致盲的主要原因。

現如今，臨床上治療HSK的藥物首選是阿昔洛韋(Acyclovir，ACV)、更昔洛韋(Ganciclovir)等類似的廣譜性抗病毒藥物。輕癥患者初次使用抗病毒藥物時時抗病毒效果很好，但只能短時抑制患病部位的HSV-1的復制，無法清除病毒，而且對于潛伏在神經中的病毒毫無對策，從而疾病復發。其它正在研究的小分子抑制劑類的藥物也是如此。另外，患者長期使用廣譜性抗病毒藥物易產生耐藥性的副作用，所以影響后續的疾病治療效果。HSK重癥患者需要通過角膜移植手術恢復視力，但是角膜供體資源少，不能解決所有患者的移植需求，另外，角膜移植后也有疾病復發的可能。

HSV-2是一種常見的人類病原體，全世界約有15億人感染了HSV-2，如果不治療，這種病毒的死亡率高達70％。HSV-2感染通常會引起生殖器周圍粘膜和皮膚的特征性病變，終導致生殖器皰疹。在原發感染后，HSV-2在進入周圍感覺神經并上升至背根神經節后，在中樞神經系統中復制，隨后建立一種潛在感染，可發生周期性重激活和病毒流出，感染組織引起疾病。此外，女性的HSV-2感染率高于男性，分娩期間HSV-2的傳播可導致新生兒并發癥，致腦損傷或死亡。同時，HSV-2感染使感染HIV的風險增加了大約三倍。ACV可用來阻止病毒復制，隨之而來的耐藥性和反復發作的問題是困擾疾病根治的關鍵。