[發(fā)明專利]一種從那屈肝素鈣廢料中制備超低分子肝素的方法

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• 申請日: 2022-07-14
• 公開（公告）號: CN115057950A
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 干浩;韓自江;付志豪;周偉;陳新偉;盧紅;袁清明;彭晨露;干李圳
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北億諾瑞生物制藥有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;C07H1/06;C07H3/06;A61P7/02
• 代理公司: 武漢天領(lǐng)眾智專利代理事務(wù)所(普通合伙) 42300
• 代理人: 謝非

本發(fā)明公開了一種從那屈肝素鈣廢料中制備超低分子肝素的方法，包括如下步驟：S1、廢液的收集，S2、氧化，S3、一次沉淀，S4、二次溶解，S5、層析，S6、凍干；本發(fā)明以普通肝素鈉生產(chǎn)那屈肝素鈣過程中的廢料為原料，通過氧化、一次沉淀、二次溶解、層析和凍干等步驟，制備超低分子量肝素，解決廢料浪費問題，同時變廢為寶，提高了廢料的利用率，降低了生產(chǎn)成本，節(jié)約了大量的資源，并且，制得的超低分子量肝素的質(zhì)量均在規(guī)定的標準之內(nèi)，因此，在抗凝抗血栓的預(yù)防和治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種從那屈肝素鈣廢料中制備超低分子肝素的方法。

背景技術(shù)

超低分子肝素(ultra low molecular weight heparin)是以豬腸黏膜來源的肝素為原料，經(jīng)過化學(xué)降解而制得的。其結(jié)構(gòu)中主要由4～12個單糖組成，這些單糖主要是葡萄糖醛酸、氨基葡萄糖和艾杜糖醛酸以及它們的衍生物，超低分子肝素的分子量為2000～3600，在臨床上主要應(yīng)用于抗凝抗血栓的預(yù)防和治療，另外超低分子肝素的抗凝活性很低，約為5IU/mg，因此，在臨床應(yīng)用的安全性要高于肝素和低分子量肝素。

目前，超低分子肝素主要是使用普通肝素鈉為原料，經(jīng)過化學(xué)降解、酶解法或過氧化氫法進行直接生產(chǎn)，通過這些方法雖然能得到超低分子肝素，但是存在著肝素鈉原料利用率低，在生產(chǎn)過程中會損失部分肝素鈉，從而使生產(chǎn)成本升高等問題。

在那屈肝素鈣生產(chǎn)制備過程中，主要工藝是將普通肝素鈉通過亞硝酸鈉在酸性條件下進行過度裂解，在通過兩次醇沉，去除部分小分子，最后控制產(chǎn)品分子量符合質(zhì)量標準。但是在兩次醇沉的過程中，均有小分子的損失浪費。

有鑒于此，有必要提供一種從那屈肝素鈣廢料中制備超低分子肝素的方法來解決上述技術(shù)問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種從那屈肝素鈣廢料中制備超低分子肝素的方法。本發(fā)明收集普通肝素鈉生產(chǎn)那屈肝素鈣過程中的廢料，并將廢料進行再加工，變廢為寶，生產(chǎn)出超低分子量肝素，降低了生產(chǎn)成本，節(jié)約了資源。

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明是通過如下的技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種從那屈肝素鈣廢料中制備超低分子肝素的方法，包括如下步驟：

S1、廢液的收集：收集那屈肝素鈣生產(chǎn)過程中的廢液，然后加入乙醇，進行沉淀，棄去所述沉淀后的上清，加水溶解沉淀物，得到溶解液；

S2、氧化：調(diào)節(jié)步驟S1中得到的溶解液的pH值為堿性，然后加入過氧化氫溶液，進行氧化反應(yīng)，得到第一溶液；

S3、一次沉淀：調(diào)節(jié)步驟S2中得到的第一溶液的pH值為酸性，加入乙醇，進行一次沉淀；

S4、二次溶解：棄去步驟S3中得到的一次沉淀后的上清，加水溶解沉淀物，得到第二溶液；

S5、層析：將步驟S4中得到的第二溶液上樣至層析柱中，然后使用第一氯化鈉溶液進行洗脫，去除小分子雜質(zhì)；接著使用第二氯化鈉溶液進行洗脫，收集洗脫液；

S6、凍干：向步驟S5中得到的洗脫液中加入乙醇，靜置后，收集上清液，向所述上清液中加入乙醇，靜置后，棄去上清液，沉淀加水溶解，經(jīng)凍干后，即可得到超低分子肝素。

進一步地，步驟S1中，廢液的收集具體包括如下步驟：

S11、收集那屈肝素鈣生產(chǎn)過程中的一次醇沉廢液5000～15000ml，加入一次醇沉廢液體積0.5倍的95％乙醇，進行沉淀，棄去所述沉淀后的上清，加一次醇沉廢液體積0.2倍的水溶解沉淀物，得到第一溶解液；