[發明專利]一種布瓦西坦的制備工藝

在審

• 申請號: 202210820314.0
• 申請日: 2022-07-13
• 公開（公告）號: CN115010640A
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 方歡;陳誠;王利明
• 申請（專利權）人: 蘇州誠和醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27;B01J23/44
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 俞曉博

本申請涉及醫藥合成技術領域，具體公開了一種布瓦西坦的制備工藝。一種布瓦西坦的制備工藝，合成路線如下：；本申請所提供的合成路線能夠較為便捷地合成得到布瓦西坦，合成路線設計合理，且得到的布瓦西坦收率較高，純度較高。

技術領域

本申請涉及藥品合成技術領域，更具體地說，它涉及一種布瓦西坦的制備工藝。

背景技術

布瓦西坦是由比利時優時比制藥公司開發的第三代抗癲癇藥物，通過與中樞突觸囊泡蛋白2A選擇性可逆性結合，影響突觸功能來發揮抗癲癇作用。布瓦西坦較傳統抗癲癇藥有更好的藥代動力學參數、藥理學特性、臨床療效和安全性，其藥物相互作用風險低并可單獨給藥，具有較大的市場前景。

布瓦西坦報道合成路線較多，但大多存在一定局限性，例如成本較高、收率較低、光學純度低、合成路線繁瑣等，因此進行布瓦西坦合成工藝和有關物質研究，開發成本較低、產品質量較好、適合產業化放大工藝路線，具有極大的科研意義和經濟價值。

發明內容

為了提供較為合適的布瓦西坦合成路線，在控制成本的同時使得制備得到的布瓦西坦收率和純度均較高，本申請提供一種布瓦西坦的制備工藝。

本申請提供一種布瓦西坦的制備工藝，采用如下的技術方案：

一種布瓦西坦的制備工藝，合成路線如下：

通過采用上述技術方案，以正戊醛和乙醛酸作為原料，原料價格較低，且生成的產物不用通過柱層析分離進行分離。上述合成路線設計合理，能夠較為便捷地合成得到布瓦西坦，原料成本和工藝成本均較低，且得到的布瓦西坦收率和純度均較高，適合工業化生產。

作為優選，所述化合物(Ⅰ)的合成過程中，乙醛酸水溶液的質量濃度為50～60％。

通過采用上述技術方案，控制乙醛酸水溶液的質量濃度為50～60％，有助于提高反應效果，對于最終制得的布瓦西坦的收率和純度具有積極意義。

作為優選，所述化合物(Ⅰ)的合成過程中，乙醛酸水溶液采用滴加的方式加入體系中，且滴加過程的溫度控制在0℃～4℃。

通過采用上述技術方案，采用滴加的方式加入乙醛酸水溶液，使得乙醛酸可以較為穩定和均勻地分散在體系中，并且進一步控制滴加溫度為0℃～4℃，該溫度范圍內滴加乙醛酸水溶液，乙醛酸的穩定性較好，有利于提高后續反應效果。

作為優選，所述化合物(Ⅱ)的合成過程中，反應得到化合物(Ⅱ)的粗產物后，過濾后濾液在-2℃～3℃的溫度下析晶，抽濾后得到化合物(Ⅱ)。

通過采用上述技術方案，粗產物過濾后濾液在-2℃～3℃的溫度下析晶，在保持較高析晶速率的同時，收率和純度也保持較高水平。

作為優選，所述化合物(Ⅲ)的合成過程中，反應體系中還包括乙酸，且鈀碳和乙酸的質量比為1：(3～6)。

通過采用上述技術方案，以鈀碳作為催化劑，并在體系中加入乙酸，營造酸性氛圍，有利于提高鈀碳的催化效果，進一步對于反應效果具有積極意義。

作為優選，所述化合物(Ⅳ)的合成過程中，拆分劑為L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-酒石酸、S-(-)-苯乙胺中的至少一種。

作為優選，所述化合物(Ⅳ)的合成過程中，以乙醇作為拆分溶劑，且拆分劑和拆分溶劑的質量比為1：(1.2～1.8)。

通過采用上述技術方案，以乙醇作為拆分溶劑，并進一步控制拆分劑和拆分溶劑的質量比為1：(1.2～1.8)，有助于提高拆分效果。

作為優選，所述鈀碳的制備方法包括以下步驟：

活性炭預處理：先將活性炭浸漬在硝酸溶液中，完成浸漬后經洗滌干燥得到初步改性活性炭；然后再將初步改性活性炭浸漬在脂肪酸磺烷基酰胺和吐溫80的混合液中，完成浸漬后經洗滌干燥得到改性活性炭；