[發(fā)明專利]PAK4抑制劑在制備靶向抑制STAT3和NFκB信號通路的藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210814375.6
• 申請日: 2022-07-12
• 公開（公告）號: CN115192582A
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙晨陽;閆巧蓮;宋巧玲;閆飛;張心心;王曉
• 申請（專利權(quán)）人: 麒麟（山東）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P29/00
• 代理公司: 濟南魯科專利代理有限公司 37214
• 代理人: 滕慧

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及PAK4抑制劑在制備靶向抑制STAT3和NFκB信號通路的藥物中的應(yīng)用。PF?3758309hydrochloride作為能夠靶向STAT3和NFκB信號通路的雙重抑制劑，對小鼠巨噬細胞中LPS誘導(dǎo)的TNFα的活性具有抑制作用，在體內(nèi)還可減輕LPS誘導(dǎo)的敗血癥休克小鼠癥狀，有效提高其存活率，提示其可作為一種潛在的炎癥抑制劑，并具有治療敗血癥的潛力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及PAK4抑制劑在制備靶向抑制 STAT3和NFκB信號通路的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

異常的STAT3和NFκB信號通常會與許多疾病相關(guān)，包括癌癥及免疫相關(guān)疾病。在STAT3持續(xù)活化的腫瘤中，抑制STAT3信號將有效的抑制腫瘤細胞的生長或誘導(dǎo)它們凋亡，并減少腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。同時，NFκB信號通路的下游基因包含了很多促進腫瘤細胞增殖的細胞因子如GM-CSF、TNFα等，不少細胞因子又通過自身或其它信號來相互促進。而STAT3和NFκB又處于一個相互正調(diào)控的級聯(lián)放大循環(huán)關(guān)系中，抑制兩者中任一信號都將有效阻礙另外一個信號，達到較好的腫瘤抑制效果，如果能同時抑制這兩個信號，則將更加顯著抑制腫瘤的進程，它們與腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有的密切聯(lián)系。

PF-3758309 hydrochloride是一種p21-activated kinase 4PAK4的抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性，在腫瘤的遷移增殖中扮演重要的角色，但目前尚無此化合物在抗炎治療中的詳細作用機制的報道。基于以上背景，并且從腫瘤發(fā)生的進程來講，STAT3和NFκB與免疫因素誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生比較密切。我們探討了該化合物在炎癥反應(yīng)中的可能發(fā)揮的作用。炎癥，尤其是慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。有報道已揭示，大量的促炎細胞因子腫瘤壞死因子α (TNFα)在STAT3和NFκB信號通路扮演著重要的角色。比如在敗血癥休克引起的炎癥中，識別受體感受刺激后迅速激活NFκB，導(dǎo)致細胞因子和趨化因子(包括IL6和干擾素)的分泌，進而激活STAT3信號引發(fā)大量的信號級聯(lián)反應(yīng)。因此，雙靶向STAT3和NFκB可能具有更有效的抗炎作用。目前，非甾體抗炎藥和COX1/2抑制劑的經(jīng)典抗炎治療都具有廣泛的潛在風(fēng)險和副作用，且新一代新型抗炎藥尚待開發(fā)。在這些生物靶點中，靶向STAT3和NFκB信號分子是最有希望獲得最佳治療效果且副作用最小的途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了PAK4抑制劑在制備靶向抑制STAT3和NFκB信號通路的藥物中的應(yīng)用，在體內(nèi)可減輕LPS誘導(dǎo)的敗血癥休克小鼠癥狀，有效提高其存活率，提示其可作為一種潛在的炎癥抑制劑，并具有治療敗血癥的潛力，解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案之一是：

PAK4抑制劑在制備靶向抑制STAT3和NFκB信號通路的藥物中的應(yīng)用。

進一步地，所述PAK4抑制劑為PF-3758309 hydrochloride。

進一步地，PF-3758309 hydrochloride，CAS號：1279034-84-2，并具有以下結(jié)構(gòu)式：

進一步地,PF-3758309 hydrochloride在0.2μM、0.6μM、1.9μM、5.6μM 16.7μM、50.0μM濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴性地抑制STAT3和NFκB信號通路的激活；且細胞毒性較低。

進一步地,PF-3758309 hydrochloride在7.5μM下對肺癌細胞A549中 STAT3下游的SOCS3有抑制作用。

進一步地,靶向抑制STAT3和NFκB信號通路的藥物為抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥的藥物。

進一步地,PF-3758309 hydrochloride在7.5μM下分別抑制0.5h和3h的 LPS刺激誘導(dǎo)的TNFα表達。