[發明專利]一種奧拉帕尼藥物共晶及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210810163.0
• 申請日: 2022-07-11
• 公開（公告）號: CN115197152B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 莊濤;段晨昕;陳衍銘;周慧玲;陳寅
• 申請（專利權）人: 江蘇海洋大學
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;C07D311/30;A61P35/00
• 代理公司: 北京和聯順知識產權代理有限公司 11621
• 代理人: 黃偉銳

本發明公開了一種奧拉帕尼藥物共晶及其制備方法和應用，以奧拉帕尼作為活性藥物成分，以山奈酚為前驅體，通過分子間氫鍵形成的奧拉帕尼?山奈酚共晶；或以奧拉帕尼作為活性藥物成分，以槲皮素為前驅體，通過分子間氫鍵形成的奧拉帕尼?槲皮素共晶。本發明通過選擇適宜的前驅體與奧拉帕尼形成奧拉帕尼藥物共晶，使其在繼承奧拉帕尼藥理活性的同時，溶解速率得到顯著降低，從而延長藥物半衰期，控制體內血藥濃度水平及其波動范圍，維持體內血藥濃度于有效PARP酶抑制水平的長期穩態，減少用藥后的毒副作用，這為奧拉帕尼在醫藥領域的廣泛應用提供了更廣闊的空間。

技術領域

本發明涉及藥物共晶領域，具體為一種奧拉帕尼藥物共晶及其制備方法和應用。

背景技術

共晶是指兩種或兩種以上的分子通過非共價鍵(氫鍵、π-π堆積作用、范德華力等)以固定的化學計量比結合在同一晶格中形成的晶體，是多組分物質在固體狀態下的一種聚集方式。藥物共晶則通常在同一晶格中具有活性藥物成分(API)和共晶體形成物(CCF)。藥物共晶能在不影響API藥理性質的前提下，改善API的物理化學性質，且配體的選擇范圍廣，可以根據API的性質選擇相應的配體制備共晶，為藥物制劑的研究與開發提供了更廣闊的空間。

奧拉帕尼的化學名稱為1-(環丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，分子式：C₂₄H₂₃FN₄O₃，分子量：434.46，其結構如式(I)所示:

奧拉帕尼是一種多聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑，為全球首個上市的PARP抑制劑藥物。奧拉帕尼最先由英國庫多斯(Kudos)公司開發，2005年12月阿斯利康公司收購Kudos公司后獲得其開發權。多聚ADP轉移酶(PARP)是DNA切除修復通路中的關鍵因子，而奧拉帕尼則能夠抑制PRAP酶活性，使DNA斷裂的單鏈無法修復、基因組不穩定性增加，進而可導致細胞的凋亡，尤其對存在同源重組修復缺陷的腫瘤細胞具有較強的殺滅作用，奧拉帕尼的這種作用模式使之對多種腫瘤具有治療潛力；此外，奧拉帕尼對DNA損傷修復能力的特異性抑制，該藥物也會避免化療后的腫瘤耐藥，增強化療后的DNA損傷，進而加強對腫瘤的殺滅效果。

由于傳統的腫瘤化療手段缺乏特定的治療靶點，抗腫瘤藥物在殺死腫瘤細胞的同時，也損傷殺死了人體正常細胞，給機體帶來較大的毒副作用。奧拉帕尼是目前為止腫瘤靶向治療的典型藥物，可以選擇性殺死癌細胞而又不損害正常細胞，與傳統的化療手段相比，其不良反應更小。

然而，奧拉帕尼的速釋制劑在硏發、生產以及臨床應用的過程中，仍顯示出較多的局限性：奧拉帕尼的速釋制劑雖可快速達到PARP酶抑制所得的血藥濃度水平，但在體內消除較快，為了長期維持在PARP抑制所需的血藥濃度水平，需較高的口服劑量，這導致奧拉帕尼的穩態血藥濃度波動范圍較大，穩態血藥濃度峰值高于PARP酶IC₉₀值數倍甚至更高，產生的較多嚴重的毒副作用，包括骨髓增生異常綜合征、急性骨髓性白血病和肺炎、惡心、嘔吐等。

為了解決這個問題，采用奧拉帕尼的口服緩釋制劑和納米注射制劑來達到緩釋的效果。但是，目前研究還沒有涉及使用藥物結晶技術來調控奧拉帕尼溶解速率；所以本發明通過形成藥物共晶降低奧拉帕尼原料藥的溶解速率，從而延長藥物半衰期，控制體內血藥濃度水平及其波動范圍，維持體內血藥濃度于有效PARP酶抑制水平的長期穩態，提高奧拉帕尼的抗腫瘤療效，減少用藥后的毒副作用。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的缺陷，提供一種奧拉帕尼藥物共晶及其制備方法和應用，以解決上述背景技術提出的問題。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種奧拉帕尼藥物共晶，以奧拉帕尼作為活性藥物成分，以山奈酚為前驅體，通過分子間氫鍵形成的奧拉帕尼-山奈酚共晶；或以奧拉帕尼作為活性藥物成分，以槲皮素為前驅體，通過分子間氫鍵形成的奧拉帕尼-槲皮素共晶。