[發明專利]一種米拉貝隆緩釋片的體外溶出方法

在審

• 申請號: 202210807199.3
• 申請日: 2022-07-11
• 公開（公告）號: CN114858986A
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 冀閃;易木林
• 申請（專利權）人: 湖南慧澤生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: G01N33/15
• 分類號: G01N33/15;G01N30/02;G01N30/06;G01N30/30;G01N30/32;G01N30/34;G01N30/74;G01N30/86
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本發明屬于藥物分析技術領域，具體公開了一種米拉貝隆緩釋片的體外溶出方法。采用流通池法，溶出介質通過恒流泵輸送至溶出容器，藥物在溶脹和侵蝕過程隨溶出介質以同樣恒定流速從溶出容器內持續泵出，在固定時間點間隔取樣；利用高效液相色譜儀檢測各個時間點的米拉貝隆樣品濃度，得到米拉貝隆的溶出曲線及體內外相關性曲線，預測受試制劑與參比制劑的生物等效性。本發明采用的溶出方法可真實模擬體內釋放和吸收過程，實現藥物體內外相關，并結合f₂因子雙重分析制劑差異，可有效的區分參比制劑與不同受試制劑間的質量差異、工藝差異，實現對米拉貝隆緩釋制劑間相似性及質量一致性評估。

技術領域

本發明涉及藥物分析技術領域，具體涉及一種米拉貝隆緩釋片的體外溶出方法。

背景技術

米拉貝隆，分子式為C₂₁H₂₄N₄O₂S，是一種新型的、特異性的β3腎上腺素能受體的激動劑，通過刺激腺苷酸環化酶(AC)，產生cAMP誘導膀胱逼尿肌產生松弛，從而促進膀胱充盈，增加膀胱容量，進而減輕尿頻，尿急等癥狀，但不影響膀胱收縮排尿功能，用于治療括尿失禁、尿急、尿頻癥狀在內的膀胱過度活動癥。米拉貝隆緩釋片空腹狀態下經口服后迅速被吸收，約4 h達峰濃度，但生物利用度低；在體內分布廣泛，與人血漿蛋白結合率達71%；米拉貝隆的消除半衰期長達50 h，經尿排泄呈劑量依賴性，一部分以原形藥及代謝物經尿排泄，一部分以原形藥形式經糞便排出體外。

溶出度試驗是一種模擬口服固體制在胃腸道內的崩解和溶出的體外試驗法，用于控制藥物制劑質量的體外檢測方法。原研由日本安斯泰來(Astellas)生產的米拉貝隆緩釋片于2017年在中國上市，近五年間，國內僅有一家制藥企業研制的米拉貝隆緩釋片通過一致性評價，由于制劑研發本身的復雜性，制劑處方組合比例等在一定程度上影響著藥物的釋放過程，安全性及有效性變得不可預估。

藥典收錄的溶出方法包括籃法、漿法、往復筒法和流通池法。FDA推薦的米拉貝隆緩釋片的溶出方法為籃法，中國藥典暫無對其收錄。目前國內關于其溶出度/釋放度及體內外相關性方面的報道較少，相關報道（梁勝群, 鄒梅娟. 米拉貝隆緩釋片自制制劑與參比制劑體外溶出一致性評價[J]. 中國處方藥, 2017, 15(8): 32-34；倪冬勝,孫井龍,丁鋼,等. 米拉貝隆緩釋片自研品與參比制劑體外釋放一致性評價研究[J]. 藥物分析雜志,2020,40(6):1058-1068；王麗雙,陳秋,章曉驊. 米拉貝隆緩釋片光纖釋放度檢測方法開發及應用[J]. 山東化工,2022,51(7):126-129.）一般是采用籃法將自研制劑與參比制劑在四條曲線下進行溶出試驗（即以pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和水4種溶液作為溶出介質進行溶出試驗），利用相似因子進行相似性比較，但是對于傳統溶出方法其機械裝置運動單一并不能近似于模擬體內胃腸道的層流狀態及流體力學等動態過程，無法真實模擬吸收漏槽條件及反映體內釋放情況，即使在推薦方法或是四條曲線下達到溶出趨勢一致，相似因子高于50，其實體外溶出與體內結果相差甚遠；此外，利用相似因子比較制劑間差異過于片面，無高區分力。

溶出檢查的最終目的是反映和控制藥物制劑的體內溶出/釋放行為，因此，無論在藥物產品的開發階段還是常規的質量控制階段，均應使溶出方法具有一定的體內外相關性。基于米拉貝隆緩釋片的研發難度，溶出方法預測的準確度，有必要選擇一種合適的具有區分力并有良好預測能力的體外溶出方法指導制劑開發和處方優化，為BE試驗增加成功幾率。

發明內容

本發明的目的在于提供一種米拉貝隆緩釋片的體外溶出方法，所得溶出曲線具有區分力，實現體內外相關，本發明方法通過真實模擬體內吸收過程，測定米拉貝隆緩釋片的溶出濃度，以有效的區分參比制劑與不同受試制劑間的質量差異、工藝差異，實現對米拉貝隆緩釋制劑間相似性及質量一致性評估。

為了解決現有技術存在的問題，本發明采用如下技術方案：

一種米拉貝隆緩釋片的體外溶出方法，米拉貝隆緩釋片通過微分溶出儀進行溶出，具體步驟為：