[發(fā)明專利]一種氯氮平細(xì)粉的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210801020.3
• 申請(qǐng)日: 2022-07-08
• 公開（公告）號(hào): CN115160239B
• 公開（公告）日: 2023-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛富民;于帥;王艷;杜世超;程燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省分析測試中心
• 主分類號(hào): C07D243/38
• 分類號(hào): C07D243/38
• 代理公司: 山東濟(jì)南齊魯科技專利事務(wù)所有限公司 37108
• 代理人: 張娟

本發(fā)明公開了一種氯氮平細(xì)粉的制備方法，屬于藥物結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，將添加離子液體的氯氮平飽和溶液在電場和超聲場耦合進(jìn)行結(jié)晶，得到氯氮平細(xì)粉；所述離子液體為咪唑鹽類離子液體。本發(fā)明氯氮平細(xì)粉的制備方法，在傳統(tǒng)冷卻結(jié)晶基礎(chǔ)上，通過加入離子液體、電場和超聲場，采用結(jié)晶方法制備出了平均粒徑小于25μm的氯氮平晶體細(xì)粉；高過飽和度氯氮平溶液在巨大的超聲能量條件下瞬間爆發(fā)成核，體系析出大量氯氮平晶體細(xì)粉，并且晶體之間無粘連，分散性好，在后續(xù)干燥中也不會(huì)出現(xiàn)結(jié)塊問題，提高了最終氯氮平產(chǎn)品的流動(dòng)性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物和藥物結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體說是一種氯氮平細(xì)粉的制備方法。

背景技術(shù)

氯氮平(Clozapine)，又名8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[B，E][1,4]二氮雜卓，分子式：C₁₈H₁₉ClN₄，CAS號(hào)為：227-313-7，為雜環(huán)化合物。具有強(qiáng)效鎮(zhèn)靜催眠作用，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，用于失眠、精神分裂癥、急性或慢性癲狂患者。市售的氯氮平產(chǎn)品大多為含有雜質(zhì)的粗品，且粒徑較大，粒度分布為100-500μm，不利于制劑過程的預(yù)處理。

細(xì)粉是指全部通過五號(hào)篩，并含能通過六號(hào)篩不少于95％的粉末，定義為粒度分布在10-44μm的粉末。細(xì)粉具有體積微小的顯著特點(diǎn)、它的擴(kuò)散與滲透等物理性質(zhì)相比其他粉末優(yōu)勢明顯，可快速與其他物質(zhì)緊密結(jié)合發(fā)揮獨(dú)特作用。藥物粉末細(xì)分化后，可增大其與液體的接觸表面積，進(jìn)而迅速溶解出有效成分，可有效提高生物利用度，間接提高了藥物藥效。

目前，氯氮平細(xì)粉可以采用研磨工藝或結(jié)晶工藝得到；但是研磨工藝方法會(huì)使藥物晶體表面遭到嚴(yán)重破壞，增大固體的比表面積，增加藥物與空氣和水的接觸面，使其穩(wěn)定性和流動(dòng)性明顯下降，另外研磨的過程中會(huì)產(chǎn)生熱量，同樣會(huì)加快氯氮平的分解，因此研磨得到的氯氮平細(xì)粉會(huì)增大其雜質(zhì)含量；另一方面結(jié)晶工藝操作，由于氯氮平產(chǎn)品在三氯甲烷和無水乙醇中易溶，但不溶于水，其原料藥的藥性質(zhì)特點(diǎn)，采用常規(guī)的結(jié)晶方法很難制備出平均粒徑小于25微米以下的晶體細(xì)粉顆粒；即使結(jié)晶步驟能結(jié)晶出平均粒徑小于25μm以下的晶體細(xì)粉顆粒，由于晶體顆粒之間的粘連會(huì)使氯氮平產(chǎn)品在干燥過程中出現(xiàn)結(jié)塊問題，降低產(chǎn)品的流動(dòng)性。

發(fā)明內(nèi)容

為解決氯氮平細(xì)粉難以制備，細(xì)粉晶體制備后出現(xiàn)粘連，干燥過程中出現(xiàn)結(jié)塊的問題，本發(fā)明的目的是提供一種氯氮平細(xì)粉的制備方法。

本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種氯氮平細(xì)粉的制備方法，將添加離子液體的氯氮平飽和溶液在電場和超聲場耦合進(jìn)行結(jié)晶，得到氯氮平細(xì)粉；所述離子液體為咪唑鹽類離子液體。

優(yōu)選的，所述氯氮平飽和溶液為氯氮平粗品溶于無水乙醇中并經(jīng)過活性炭吸附脫色后得到。

優(yōu)選的，一種氯氮平細(xì)粉的制備方法，包括以下步驟：

①將氯氮平粗品溶解于70～75℃無水乙醇中，向其中加入活性炭和離子液體，攪拌均勻，熱過濾，得到氯氮平飽和溶液；其中氯氮平粗品、活性炭、無水乙醇和離子液體的質(zhì)量比為15～20：0.5～0.8：100：1～5；

所述離子液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽；

②將步驟①所得氯氮平飽和溶液轉(zhuǎn)移至70～75℃的結(jié)晶器中，設(shè)置溫度在30～35分鐘降溫至40℃，將超聲棒插入結(jié)晶器液面以下，設(shè)置開超聲時(shí)間為2～4秒，關(guān)超聲時(shí)間為7～9秒，開關(guān)交替間歇式運(yùn)行；然后向結(jié)晶器中放入穩(wěn)壓電源的兩個(gè)電極，開啟穩(wěn)壓電源，維持電流在0.05～0.50mA；將結(jié)晶器瞬間接入10～20℃的低溫，同時(shí)打開超聲裝置，在10～20℃下結(jié)晶25～35分鐘，抽濾、干燥得到氯氮平細(xì)粉。

優(yōu)選的，所述咪唑鹽類離子液體為1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。