[發明專利]雙氯芬酸鈉米索前列醇片劑組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 202210797491.1
• 申請日: 2022-07-08
• 公開（公告）號: CN115105511A
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 胡瑞祥;王楊;吳偉彬;張存龍
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司;深圳市坤健創新藥物研究院
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K31/196;A61K9/36;A61K47/38;A61P29/00
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本發明提供了一種雙氯芬酸鈉米索前列醇片劑組合物的制備方法，該方法采用干法制粒的方法制備雙氯芬酸鈉片芯，依次包隔離衣和腸溶衣后，再將米索前列醇與羥丙甲纖維素的固體分散體粉末以壓制包衣的方式與雙氯芬酸鈉片壓制成內外雙層片制備得到。該方法制備雙氯芬酸鈉片芯時顆粒收率高，質量穩定，操作相比濕法制粒更簡便，適合工業化生產，組合物片劑產品溶出度合格，穩定性合格，能夠使兩種藥物達到預計的治療效果。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種包含非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉和米索前列醇的復方片劑組合物及其制備方法。

背景技術

雙氯芬酸鈉屬于非甾體抗炎藥，通過抑制前列腺素的合成而產生陣痛、抗炎、解熱作用。常用于緩解類風濕關節炎、骨關節炎。脊柱關節病、痛風性關節炎、風濕性關節炎等各種慢性關節炎的急性發作期或持續性的關節腫痛癥狀；各種軟組織風濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及運動后損傷性疼痛等；急性的輕、中度疼痛如：手術、創傷、勞損后等的疼痛；原發性痛經，牙痛，頭痛等。非甾體類抗炎藥物首先最主要的副作用為胃腸道反應，通常臨床上病人表現有腹部不適、惡心、嘔吐、出血或者是消化性潰瘍等，可以口服胃黏膜保護藥，以減少此類藥物對胃腸道的損害。米索前列醇是第一個應用臨床的PGE(前列腺素E)衍生物，可直接作用于胃腸道細胞，抑制胃酸分泌，對各種潰瘍(十二指腸潰瘍除外)均有明顯療效。米索前列醇可以減少或防止非甾體抗炎藥對胃腸道的這種損傷。試驗證明非甾體抗炎藥在體內釋放前，補充外源性前列腺素類藥物可以防止非甾體抗炎藥對胃腸道粘膜的損傷，因此將非甾體抗炎藥與米索前列醇制成一種復方制劑，并且將非甾體抗炎藥進行腸溶包衣以延緩其釋放，能夠減少或避免非甾體抗炎藥對胃粘膜的損傷。在動物的聯合用藥研究資料中表明，加用米索前列醇并沒有提高雙氯芬酸鈉的毒性，聯合用藥未見致畸，致突變。

雙氯芬酸鈉米索前列醇復方制劑的制備需要解決一系列的技術問題，首先，米索前列醇在室溫中很不穩定，對pH和溫度極為敏感，在酸性或堿性條件下能脫去C-11羥基變成A型前列腺素，繼而異構化為B型前列腺素。在熱的條件下，則發生熱差向異物化變成8-異物體。因此需要解決米索前列醇的穩定性問題，另外雙氯芬酸鈉不能在胃內溶解而須要在腸道內溶解釋放，以降低雙氯芬酸鈉對胃黏膜的損傷，米索前列醇需要在胃內溶解起作用，因此需要解決復方藥物的控釋技術，同時也要防止雙氯芬酸鈉對米索前列醇的穩定性的影響，以及兩種藥成分混合時的均一性問題。另外要克服復方制劑制備工藝中遇到的各種問題。

雙氯芬酸鈉米索前列醇復方制劑最早上市的是在美國上市的輝瑞制藥的雙氯芬酸鈉米索前列醇片(商品名)，該產品需采用特殊的壓片機。另有其他現有技術報道了雙氯芬酸鈉米索前列醇復方片劑的制備方法，例如：

1、專利CN101439038公開的技術方案是將雙氯芬酸鈉做成腸溶微丸及米索前列醇做成微丸然后進行壓片或填充膠囊。米索前列醇制成微丸容易收到濕和熱的影響，影響產品穩定性；

2、專利USP6,740,340公開了將非甾體抗炎藥制成延遲釋放的片劑，然后將分散到羥丙基甲基纖維素粉末中的米索前列醇或其它前列腺類藥物制成速釋片劑，最后將二種片劑再與其它藥用輔料混合制片。該技術也需要特殊的設備，技術難度大；

3、專利USP6,319,519公開了采用雙層壓片技術制備雙氯芬酸鈉米索前列醇片的方法。將雙氯芬酸制成腸衣顆粒，與其它藥用輔料混勻后壓制成下層片，然后米索前列醇羥丙甲纖維素固體分散體藥物粉末混勻以及其它藥用輔料混勻壓制成上層片；

4、專利USP6,787,155公開了將非甾體抗炎藥制成延遲釋放的包衣顆粒，然后與分散到羥丙基甲基纖維素粉末中的米索前列醇或其它前列腺類藥物制成膠囊或多層片劑。顆粒進行腸溶包衣難度非常大，不容易在不規則的顆粒外表面形成均勻的膜，產品質量難控制；