[發(fā)明專(zhuān)利]一種酶響應(yīng)型二氧化硅釋納米制劑、制備方法及應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210795969.7
• 申請(qǐng)日: 2022-07-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115475255A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-12-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王曉琳;宋柯辰;肖翊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 澳門(mén)科技大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/69
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/69;A61K47/61;A61K31/366;A61P9/10
• 代理公司: 銀川瑞海陳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 64104
• 代理人: 陳曉慶

本發(fā)明屬于藥物制劑應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種酶響應(yīng)型二氧化硅納米制劑、制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明擬采用辛伐他汀作為模型藥物，然后將聚乙烯亞胺和透明質(zhì)酸在介孔二氧化硅納米粒外表面逐層修飾形成一種酶響應(yīng)型二氧化硅納米制劑。其制備步驟如下：1)在堿性條件下合成介孔二氧化硅納米粒；2)將辛伐他汀負(fù)載到納米顆粒的孔道之中；3)分別將聚乙烯亞胺和透明質(zhì)酸逐層包覆在介孔二氧化硅納米顆粒的外表面，最終得到一種酶響應(yīng)型二氧化硅納米制劑。本發(fā)明的一種酶響應(yīng)型二氧化硅納米制劑擁有粒徑均勻、分散性好、高載藥量和低毒性的特點(diǎn)，并且可以在病灶部位高濃度酶環(huán)境下觸發(fā)酶響應(yīng)特性釋放藥物來(lái)提高其抗動(dòng)脈粥樣硬化效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酶響應(yīng)型二氧化硅釋納米制劑、制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)是導(dǎo)致心血管疾病(cardiovascular disease)的主要原因之一。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，其特點(diǎn)是脂質(zhì)滯留在中、大動(dòng)脈壁，單核細(xì)胞浸潤(rùn)形成斑塊，隨著疾病的發(fā)展最終可導(dǎo)致心肌梗死、缺血性卒中等致命事件。傳統(tǒng)的藥物治療包括降脂藥物(如他汀類(lèi)、貝特類(lèi))、血小板聚集抑制劑、抗高血壓藥物和抗糖尿病藥物(如噻唑烷二酮類(lèi))等通常療效低、副作用嚴(yán)重，因此需要開(kāi)發(fā)新型藥物載體來(lái)精確治療動(dòng)脈粥樣硬化。因此，各種多種功能化的有機(jī)或無(wú)機(jī)納米顆粒被用來(lái)對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化。

介孔二氧化硅納米顆粒(MSN)因其具有高度有序的孔道、大表面積、高孔容、多種表面功能和良好的生物相容性而受到廣泛關(guān)注。它們可以在內(nèi)部或外部表面實(shí)現(xiàn)治療藥物高負(fù)載，同時(shí)以可控的方式釋放藥物。此外，通過(guò)修飾刺激應(yīng)答的“開(kāi)關(guān)”，可以進(jìn)一步操縱藥物的釋放，在特定的環(huán)境刺激下可以將該“開(kāi)關(guān)”移除，將密封的藥物釋放。此外，顆粒表面可與多種靶向配體偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)細(xì)胞的精準(zhǔn)給藥。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊部位和巨噬細(xì)胞內(nèi)部存在大量透明質(zhì)酸酶(HAase)，可以針對(duì)透明質(zhì)酸(HA)修飾的納米制劑觸發(fā)酶響應(yīng)特性，從而加速藥物從孔道內(nèi)部的泄露；此外，巨噬細(xì)胞表面大量的CD44受體可以特異性結(jié)合透明質(zhì)酸修飾的納米制劑，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入巨噬細(xì)胞并釋放藥物。在納米顆粒表面通過(guò)靜電吸附修飾一層聚乙烯亞胺(PEI)為透明質(zhì)酸的化學(xué)修飾提供了大量的氨基基團(tuán)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種酶響應(yīng)型二氧化硅納米制劑，該納米制劑擁有高載藥量、低毒性、巨噬細(xì)胞靶向性以及斑塊部位酶響應(yīng)性藥物釋放的特點(diǎn)，具有具有酶響應(yīng)性的二氧化硅納米制劑是將辛伐他汀載入介孔二氧化硅納米粒，然后通過(guò)將聚乙烯亞胺和透明質(zhì)酸在介孔二氧化硅納米粒外表面的逐層修飾形成，所制備納米粒水合粒徑為 100～220nm。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種酶響應(yīng)型二氧化硅納米制劑的制備方法，包括如下步驟：

1)在堿性環(huán)境下制備介孔二氧化硅納米粒，干燥煅燒后得到介孔二氧化硅納米粒粉末；

2)將介孔二氧化硅納米粒和辛伐他汀溶于溶劑中，反應(yīng)至完全后收集樣品，得到包載辛伐他汀的介孔二氧化硅納米粒；

3)將聚乙烯亞胺加入到2)中獲得的包載辛伐他汀的介孔二氧化硅納米粒中，反應(yīng)完全后收集樣品，獲得聚乙烯亞胺修飾的包載辛伐他汀的介孔二氧化硅納米粒；

4)將活化后的透明質(zhì)酸鈉加入到3)中獲得的聚乙烯亞胺修飾的包載辛伐他汀的介孔二氧化硅納米粒中反應(yīng)，反應(yīng)完全后收集樣品，最終得到一種酶響應(yīng)型二氧化硅納米制劑；

優(yōu)選的，2)中所述抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物為辛伐他汀一種。

優(yōu)選的，2)中所述溶劑為二氯甲烷一種。

優(yōu)選的，2)中所述介孔二氧化硅納米粒與辛伐他汀的質(zhì)量比為＝2:1～2；所述辛伐他汀在溶劑中的濃度為15～30mg/ml。

優(yōu)選的，3)中所述聚乙烯亞胺在溶液中的濃度為2mg/ml。