[發明專利]小檗堿-雙環醇共不定形復合物，其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210767601.X
• 申請日: 2022-07-01
• 公開（公告）號: CN115120589A
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 王璐璐;蔣建東;馬曉蕾;任玲;于昊楊;李瑞;崔瑾錦
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/36;A61P3/00;A61P3/06;A61P3/04;A61P1/16
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明涉及一種小檗堿?雙環醇共不定形復合物，其制備方法和應用，所述的小檗堿?雙環醇共不定形復合物中的兩藥的溶出行為具有一致性；所述共不定形復合物的制備方法包括如下步驟，(1)小檗堿與雙環醇按摩爾比6:1～36混合；(2)使用研磨法、減壓旋轉蒸發法制備所述小檗堿?雙環醇共不定形復合物。

技術領域

本發明屬于藥學領域，具體的，涉及一種小檗堿-雙環醇共不定形復合物，其制備方法和應用。

背景技術

小檗堿(分子式：C₂₀H₁₈NO₄，分子量：336.37)，是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿，是黃連抗菌的主要有效成分。臨床應用主要為防治痢疾的非處方藥。小檗堿抗菌譜廣，體外對多種革蘭陽性及陰性菌均具抑菌作用，如對痢疾桿菌、結核桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌及白喉桿菌等都有抑制作用，其中對痢疾桿菌作用最強，幾乎無抗藥性和副作用。

近年來，隨著研究的不斷深入，其應用范圍有了新的發展，具體包括：

1、小檗堿在調節血糖和脂質代謝、抗炎、降低血尿酸、抗類風濕性關節炎、以及抑制腫瘤細胞增殖、抗病毒等方面具有顯著作用。多項基礎和臨床證據證實小檗堿通過多種機制參與葡萄糖代謝。如視黃醇結合蛋白-4(retinol binding protein-4，RBP-4)和葡萄糖轉運因子-4(glucose transporter 4，GLUT-4)機制；增加肝細胞核因子-4α(hepatocytenuclear factor 4α，HNF-4α)的表達和葡萄糖激酶活性；逆轉胰島素受體-1Ser307(insulin receptor 1Ser307，ISR-1Ser307)的磷酸化；上調ISR的表達等。

2、小檗堿的降脂功能，分子機制涉及上調低密度脂蛋白受體(low-densitylipoprotein receptor，LDLR)mRNA水平，抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(recombinant 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme Areductase，HMGCR)基因表達，肝臟載脂蛋白E(apolipoprotein E，Apo E)mRNA表達增加，激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)途徑、膽固醇調節元件結合蛋白-1C(sterol-regulatory element binding proteins 1C，SREBP-1C)和CCAAT增強子結合蛋白-α(CCAATenhancer binding proteinα，C/EBP-α)，氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisomeproliferators-activated receptorsγ，PPAR-γ)、降低枯草溶菌素轉化酶9(proproteinconvertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)基因的轉錄水平等^1,2。

3、在治療心血管系統疾病方面，小檗堿也是一種多靶標的極具前景的候選物。小檗堿的心血管藥理作用主要包括抗心律失常、抗心力衰竭、擴張血管和降低血壓、調節脂代謝和抗動脈粥樣硬化、抗血小板和抗血栓、抗腦缺血以及保護血管內皮、抗血管炎癥和抑制腫瘤新生血管形成等作用。作用的靶細胞包括心肌細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、血小板以及血液單核巨噬細胞等。具體的靶標主要是Ca2+通道、K+通道，M受體、腺苷受體，膽堿酯酶和血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)等³。

小檗堿為黃色針狀結晶，味極苦，口服吸收差，口服生物利用度小于5％。提高生物利用度，改善口感是增加其臨床適用性的關鍵。