[發明專利]小檗堿-雙環醇共不定形復合物，其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210767601.X
• 申請日: 2022-07-01
• 公開（公告）號: CN115120589A
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發明（設計）人: 王璐璐;蔣建東;馬曉蕾;任玲;于昊楊;李瑞;崔瑾錦
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61K31/36;A61P3/00;A61P3/06;A61P3/04;A61P1/16
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

1.一種小檗堿-雙環醇共不定形復合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)小檗堿與雙環醇按摩爾比6:1～36混合，優選的，摩爾比4:1～16，更優選的，摩爾比2:1～4，最優選的，摩爾比2：1～2；

(2)使用研磨法、減壓旋轉蒸發法制備所述小檗堿-雙環醇共不定形復合物。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，

所述的研磨法的步驟參數為：使用高速球磨儀，在室溫下，45％RH中，干燥研磨制備，研磨頻率為20-30Hz，干燥研磨時間為20-60分鐘，研磨至8μm粒徑；

所述減壓旋轉蒸發法的步驟參數為：將小檗堿與雙環醇溶解于有機溶劑中，得到澄清溶液，于35-60℃溫度下減壓旋轉蒸發除去有機溶劑，真空干燥；所述有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或其混合溶劑，優選為乙醇；所述減壓旋轉蒸發的溫度優選為45-55℃。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，

所述的小檗堿為小檗堿或其藥學上可接受的鹽；所述藥學上可接受的鹽為小檗堿與無機酸或有機酸所形成的鹽，所述的無機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述的有機酸包括但不限于草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、鄰苯二甲酸或對甲苯磺酸；優選的，所述的小檗堿為鹽酸小檗堿。

所述的雙環醇類化合物為雙環醇或其衍生物；所述的雙環醇衍生物為，雙環醇和在體內代謝為雙環醇的衍生物，所述的雙環醇的衍生物包括但不限于，聯苯雙酯、雙環醇氨基酸酯、雙環醇糖苷類化合物、雙環醇-谷胱甘肽綴合物、雙環醇-亮氨酰胺；優選的，所述的雙環醇結構式為：

4.由權利要求1-3任一所述的方法制備得到的小檗堿-雙環醇共不定形復合物。

5.根據權利要求4所述的小檗堿-雙環醇共不定形復合物，其特征在于，所述的小檗堿-雙環醇共不定形復合物中的兩藥的溶出行為具有一致性；具體的，小檗堿溶出速率為6小時溶出大于70％、雙環醇6小時溶出大于40％；所述的溶出速率以藥典方法測定。

6.根據權利要求4或5所述的小檗堿-雙環醇共不定形復合物，其特征在于，

(1)所述的小檗堿-雙環醇共不定形復合物的X射線衍射圖譜無小檗堿和雙環醇的特征衍射峰；

或(2)所述的小檗堿-雙環醇共不定形復合物用KBr壓片后的紅外光譜性質為：

1)在3600-3600cm^-1處無小檗堿及雙環醇的特征吸收峰；

2)在1703.0cm^-1處的C＝O特征峰消失；

3)在3065、3014、2942、2844、1770、1695、1638、1601、1567、1506、1480、1458、1385、1361、1340、1272、1233、1211、1181、1162、1127、1098、1062、1034、994、972、935、910、859、819、788、763、739、729、647、627、588、567、535、503、461、438、424cm^-1處存在紅外光譜特征峰。

或(3)所述的小檗堿-雙環醇共不定形復合物用差式掃描量熱分析法測定，無小檗堿及雙環醇的特征熔解峰。

7.包含權利要求4-6任一所述的小檗堿-雙環醇共不定形復合物的藥物或藥物組合物，其包含治療有效量的所述小檗堿-雙環醇共不定形復合物，以及藥物上可接受的賦形劑。