[發明專利]一種富馬酸泰諾福韋酯的生產方法

在審

• 申請號: 202210767212.7
• 申請日: 2022-07-01
• 公開（公告）號: CN115093446A
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 楊小利
• 申請（專利權）人: 江蘇普信制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/43
• 代理公司: 鹽城市大豐區豐晟知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32454
• 代理人: 邵瓏

本發明公開一種富馬酸泰諾福韋酯的生產方法，包括如下步驟：稱取制備富馬酸泰諾福韋酯的相關原料，制備獲取富馬酸泰諾福韋酯自由混合物；對富馬酸泰諾福韋酯自由混合物進行混合處理，并進行濾雜，獲取自由混合物溶液；對濾雜后的自由混合物溶液進行層析純化處理；將析出的晶體進行干燥，獲取富馬酸泰諾福韋酯低熔點晶體成品。此種富馬酸泰諾福韋酯的生產方法利用縛酸劑與富馬酸泰諾福韋酯中雜質的取代反應相聚集，配合膦酸酯中間體與酸性物質的水解，得到泰諾福韋的雜質，解決富馬酸泰諾福韋酯自身溶解度所限，制備純度較低，內含雜質較高，產品效用易遭受影響，以及制取工藝較為繁瑣等問題，降低生產成本，保證工藝的穩定。

技術領域

本發明屬于醫藥制品生產技術領域，具體涉及一種富馬酸泰諾福韋酯的生產方法。

背景技術

富馬酸泰諾福韋酯，性狀為白色結晶性粉末，其水溶性特性為，在二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇中溶解；在水、乙腈中微溶，一般用作抗病毒藥物，作用特點與Tenofovir類似，但本藥的細胞毒性更強，化學及酶學的穩定性也更強，由于本藥的活性代謝產物PMPApp在細胞內迅速蓄積，因而在細胞內的重攝取也迅速增快，發揮強效抗逆轉錄病毒作用，除K65R有輕微抵抗作用外，本品可抗多種耐藥HIV株，泰諾福韋酯中間體，替諾福韋中間體，同時富馬酸泰諾福韋酯的生產純度越高，其效用越大。

常規富馬酸泰諾福韋酯的制備生產，其自身溶解度所限，制備純度較低，內含雜質較高，產品效用易遭受影響，而且現有的制取工藝較為繁瑣，有待改進，本案由此產生。

發明內容

本發明的目的，在于提供一種富馬酸泰諾福韋酯的生產方法，解決了常規富馬酸泰諾福韋酯的制備生產，其自身溶解度所限，制備純度較低，內含雜質較高，產品效用易遭受影響，以及制取工藝較為繁瑣等問題。

為了達成上述目的，本發明的解決方案是：

一種富馬酸泰諾福韋酯的生產方法，包括如下步驟：

S1、稱取制備富馬酸泰諾福韋酯的相關原料，制備獲取富馬酸泰諾福韋酯自由混合物；

S2、對富馬酸泰諾福韋酯自由混合物進行混合處理，并進行濾雜，獲取自由混合物溶液；

S3、對濾雜后的自由混合物溶液進行層析純化處理；

S4、將析出的晶體進行干燥，獲取富馬酸泰諾福韋酯低熔點晶體成品。

上述步驟S1中，以腺嘌呤為富馬酸泰諾福韋酯制備的起始基底原料，并將氯甲基異丙基碳酸酯作為中間體，在反應釜中與縛酸劑作縮合反應，調控反應的環境狀態，進行富馬酸泰諾福韋酯自由混合物的制備。

上述反應的環境狀態為90～120℃，并保證反應處于真空狀態，壓強保持在0.09MPa～0.11MPa之間，反應時間為3～4小時，此外，腺嘌呤與中間體的摩爾比為2～3：1。

上述步驟S2還包括有，將步驟S1制備的富馬酸泰諾福韋酯自由混合物置于二甲基甲酰胺中，用轉速約100～150轉/min的離心混合設備攪合3～5分鐘，進行混合，再對自由混合物溶液進行濾雜，并調控處理溫度范圍在40～60℃內。

上述步驟S3還包括有，層析純化處理時，利用酯類溶液進行混合析晶，將其萃取分離為有機層與水層，多次加入酯類有機溶液，分批次降溫析晶，降溫范圍為0～40℃。

上述酯類有機溶液為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯或乙酸丁酯中的任意一種，且酯類有機溶液與自由混合物溶液的體積比為4～7：1。

上述步驟S4還包括有，采用醫藥中間體干燥機進行干燥，并保證干燥溫度處于60～70℃之間，具體干燥時間根據富馬酸泰諾福韋酯的晶體的體積進行調控。

采用上述方案后，本發明相比現有技術的有益效果是：