[發明專利]新型二氫嘧啶類化合物、中間體或鹽及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202210762092.1
• 申請日: 2022-06-30
• 公開（公告）號: CN114891003B
• 公開（公告）日: 2023-10-13
• 發明（設計）人: 曾燕群;周廣林;朱緒成;付海霞;牟霞
• 申請（專利權）人: 成都施貝康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D473/08
• 分類號: C07D473/08;C07D519/00;A61K31/522;A61K31/55;A61P11/06;A61P11/14;A61P11/00;A61P29/00
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本發明公開了一種式（Ⅰ）所示的化合物、或式（Ⅰ）所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化合物、水合物、溶劑化合物、代謝產物、藥學上可接受的鹽及其中間體。本發明還提供了所述化合物、其立體異構體或藥學上所接受的鹽在制備治療和/或預防與TRPA1受體相關的疾病的藥物中的應用，尤其是在制備治療和/或預防咳嗽、哮喘、疼痛、睡眠呼吸暫停藥物中的應用。

本申請主張2022年4月27日申請的發明名稱為“新型二氫嘧啶類化合物、異構體或鹽及其制備方法和用途”、專利號為CN202210448077.X的發明專利的優先權，特此以引用的方式明確并入本文中。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及二氫嘧啶類化合物或其鹽、中間體、其制備方法及其藥物組合物在制備治療和/或預防與TRPA1受體相關的疾病中的用途，尤其在治療和/或預防呼吸系統疾病中的用途。

背景技術

瞬時受體勢（Transient Receptor Potential，TRP）通道是一種非選擇性陽離子通道。依據TRP序列同源性可將哺乳動物中的TRP離子通道分為７個亞家族即TRPC（7個成員）、TRPM（8個成員）、TRPV（6個成員）、TRPA（錨蛋白，ANKTM1，唯一成員）、TRPＭL（3個成員）、TRPP（5個成員）和TRPN。TRP家族參與多種細胞功能，包括感知覺和信號轉導。其中，TRPA1受體與溫度、疼痛感、痛覺過敏和神經性炎癥有關。

TRPA1廣泛存在于三叉神經、背根、結狀神經節中，表達于Aδ和C纖維的初級感覺神經元上。在非神經細胞上也有表達，如內耳毛細胞、腸嗜鉻細胞、血管內皮細胞、牙髓成纖維細胞角質細胞、胰島細胞等。該通道能被低于17℃的傷害性冷刺激、一系列的化學物質刺激及炎癥介質激活，產生鈣離子內流為主的跨膜電壓變化，參與有害性冷刺激的冷覺形成，并具有調控炎癥反應、細胞凋亡壞死及介導疼痛的作用。最新研究表明TRPA1的受體也是咳嗽的開關。因此TRPA1受體的激活與多種疾病有關，如對疼痛、神經痛、哮喘、氣道炎癥、支氣管收縮和咳嗽顯示出顯著治療作用。

其中，咳嗽是臨床上最常見的癥狀之一。2006年，中國廣州地區1087名大學生調查顯示，咳嗽發生率為10.9%，其中慢性咳嗽發生率為3.3%，推測社區人群將更高。目前沒有批準用于治療慢性咳嗽的藥物。常用鎮咳治療劑有可待因，右美沙芬等，但中樞鎮咳藥經常發生便秘和嗜睡等副作用。而疼痛是人類最常見的痛苦之一，也是臨床中最常見、患者最難忍受的癥狀之一。世界疼痛的發病率大約為35～45%，老年人的發病率較高，約為75%～90%。治療藥物主要有兩類，一類為COX抑制劑（鎮痛作用弱，安全性相對高），一類為阿片受體激動（鎮痛作用強，具有便秘、成癮性和呼吸抑制作用），各有優缺點，還未能滿足臨床需求。另外，大約 16% 的糖尿病患者會出現疼痛性糖尿病神經病變。用于治療疼痛性 DPN 的藥物主要包括三環類抗抑郁藥、選擇性 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、阿片類藥物和抗癲癇藥。且可用的治療方案并不能完全緩解，也不是對所有患者都有效，只有大約三分之一的患者可以獲得 50% 以上的疼痛緩解。因此，TRPA1拮抗劑是多種疾病潛在治療藥物，且疼痛、哮喘、咳嗽等領域有很大的未滿足的臨床需求。

TRPA1拮抗劑目前臨床在研品種只有兩個，臨床2期的ISC-17536（糖尿病周圍神經病變、疼痛、呼吸系統疾病）和臨床1期的LY-3526318（疼痛）。ISC-17536在抑制通過TRPA1的鈣電流時的IC50值約為70 nM。在歐洲開展的難治性咳嗽的臨床研究中最終未達到終點，以失敗告終，LY-3526318對TRPA1的拮抗作用IC50為5～6uM，活性弱。因此，臨床上更需要對TRPA1高活性的拮抗劑，為患者提供活性更高，更安全的藥物選擇機會，開發TRPA1拮抗劑有很大的市場價值和學術價值。

發明內容

本發明化合物為一種新型的二氫嘧啶類化合物，多數實施例化合物在動物體內表現出良好的止咳作用和TRPA1的體外親和力。在小鼠止咳實驗中，口服給予60mg/kg本發明化合物時，具有極強的止咳作用，與模型組相比，具有統計學意義。