[發明專利]一種吳茱萸堿的制備方法

有效

• 申請號: 202210750885.1
• 申請日: 2022-06-28
• 公開（公告）號: CN115124530B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 王濤;羅勁;萬玨琳
• 申請（專利權）人: 江西師范大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 南昌市平凡知識產權代理事務所 36122
• 代理人: 夏材祥

本發明一種吳茱萸堿的制備方法，其特征在于：所述的方法采用2?氨基苯甲醛為原料與鹽酸羥胺反應得到2?氨基苯甲醛肟，隨后加入原甲酸三乙酯，串聯一鍋法環合反應得到3?氧?喹唑啉；其后，再加入叔丁基過氧化氫、色胺、三氟甲烷磺酸甲酯和六甲基磷酰三胺進行一鍋法環化反應，制得吳茱萸堿。本發明方法采取二步一鍋法，合成手段新穎，工藝路線簡便、綠色環保，原料價格低廉、簡單易得，反應條件溫和，無金屬和有害試劑參與反應，污染少，總收率達38.2%～47.4%，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機化學技術領域，具體涉及一種吳茱萸堿的制備方法。

背景技術

吳茱萸堿，英文名為Evodiamine。吳茱萸是古老的傳統中藥植物之一，嫩果經泡制涼干后即是傳統中藥吳茱萸，是苦味健胃劑和鎮痛劑，又作驅蛔蟲藥，可以作用于治療高血壓病、腹瀉、胃潰瘍、頭疼等疾病，同時針對產婦子宮陣縮無力和出血狀況起到催產劑的作用。吳茱萸堿是中藥吳茱萸的主要天然生物堿成分之一，屬于色胺吲哚類生物堿，長期以來在中藥中用于治療胃腸道疾病、閉經、產后出血、抗血栓、抗癌和血管舒張活性，以及對心血管和內分泌系統起到調節的作用。

1915年，Asahina首次把從吳茱萸果實中分離得到了有效的天然生物活性分子吳茱萸堿。1928年，Asahina和Ohta第一次合成了吳茱萸堿。在之后的幾十年里，國內外都通過研究報道了多種關于吳茱萸堿及其相似物的合成方法。Mhaske等采用靛紅酸酐和色胺經酰化，引入甲基，多步反應制備吳茱萸堿，反應路線多達6步。2007年，Kitajima等人報道了一種從N-甲基鄰氨基苯甲酸和色胺開始的合成路線，中間通過乙酸汞介導環化生成吳茱萸堿，該反應使用了三苯基膦和乙酸汞等昂貴且對環境不友好的試劑。2013年，Richard等人利用色胺和甲酸乙酯反應亞胺酰化合成吳茱萸堿，途中采用了有毒的氧化劑參與反應以得到關鍵的亞胺中間體二氫咔啉。吳安心和青木勝之等人采用色胺與N-甲基靛紅酸酐利用公知慣用的縮合反應方法來合成而得到吳茱萸堿(青木勝之，吳茱萸堿的制造方法，CN：201910028395.9)。熊瑜等人以色胺和N-甲基鄰氨基苯甲酸為起始原料,根據Diels-Alder反應機理，以N-甲基亞氨基乙烯酮為關鍵中間體與3,4-二氫-β-咔啉化合物進行反應，生成的吳茱萸堿的產率能達到50.4％，提供了一條具有潛在的工業化優勢制備吳茱萸堿及其衍生物的方法。吳永龍和羅海彬等人以吲哚乙腈為原料，鈀碳催化氫化制備得到色胺，然后與甲酸乙酯混合成溶液進行甲酰化反應，再把反應物溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸進行環合反應，再由N-甲基鄰氨基苯甲酸與過量的氯甲酸乙酯在回流狀態下制備另一中間體，最后把兩種中間體在非極性溶劑體系下進行縮合反應。本發明的優點是原料來源豐富，價廉，并通過反應條件的優化，提高了收率，達到了降低生產成本的目的，具有對環境友好，適合大規模工業化生產(吳永龍，徐竹清，陳長榮，徐偉，一種吳茱萸堿的合成方法，ZL:201010265405.X；羅海彬，盛春泉，賴增偉，陳健文，張天華，一類吳茱萸堿類化合物及其制備方法與應用，CN：201710245872.8；羅海彬，吳德燕，袁素英，黃儀有，一種吳茱萸堿類化合物及其制備方法和用途，CN：202111316255.5)。彭學東等人采用色胺為原料，經過甲酰化、環化、縮合關環三步反應得到吳茱萸堿，整個過程避免了光氣、氯甲酸乙酯的使用，降低了生產過程中的安全風險，極大的簡化了反應步驟。同時本發明實現了生產中溶劑的套用工藝，大大降低了生產成本，具有工業化推廣價值(彭學東，張梅，趙金召，一種吳茱萸堿的生產工藝及生產中回收套用溶劑的方法，CN：202011281682.X)。及方華等人以N，N-二甲基苯胺作為反應原料經氧化羰基化反應得到N-甲基靛紅酸酐，再經胺解反應得到N-(2-吲哚乙基)-2-(甲氨基)苯甲酰胺，最后通過環化反應三步合成吳茱萸堿化合物(及方華，王守才，一種利用羰基化反應三步法合成吳茱萸堿的方法，ZL：201710893048.3)。