[發明專利]一種ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202210747331.6
• 申請日: 2022-06-28
• 公開（公告）號: CN115141206B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發明（設計）人: 顏世強;楊杰;何淑旺;王文笙;王慧娜;孫慧慧;程中偉
• 申請（專利權）人: 山東達因海洋生物制藥股份有限公司;北京達因高科兒童藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D491/16
• 分類號: C07D491/16;A61K31/4745;A61K47/54;A61P31/14;A61P11/00
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產權代理有限公司 11385
• 代理人: 呂永齊

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及一種ɑ?硫辛酸石蒜堿偶聯物及其制備方法和應用。本發明提供了一種ɑ?硫辛酸石蒜堿偶聯物，具有式Ⅰ所示結構：所述α?硫辛酸石蒜堿偶聯物能夠有效抑制新型冠狀病毒的細胞活性，能夠用于制備預防和治療抗新型冠狀病毒藥物。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，尤其涉及一種ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯物及其制備方法和應用。

背景技術

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)作為引起嚴重急性呼吸道綜合癥(非典型肺炎，SARS-CoV)和中東呼吸綜合征(MERS-CoV)病毒的近親，新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的全基因組序列與MERS-CoV和SARS-CoV相比，具有高達96％及79.5％的相似性。但與SARS-CoV和MERS-CoV相比，SARS-CoV-2更容易在人與人之間傳播。

中醫中藥是中華文明的瑰寶，傳統中藥和藥用植物來源的天然化合物具有結構多樣性、毒性較低、來源廣泛等特點，因而在防治病毒感染方面有著獨特的優勢和巨大的潛力。中藥石蒜為石蒜科植物石蒜的鱗莖，作為一種傳統的藥用植物，在臨床上有著悠久的應用歷史。石蒜堿及其衍生物對多種病毒具有良好的抑制活性。如抗西尼羅河病毒(WNV)、登革熱病毒(DENV)、黃熱病毒(YFV)(沈瓏瑛,等,石蒜堿及其衍生物抗病毒研究進展.醫學研究雜志,2015,44,159-162)、禽流感病毒H5N1(He,J.,et?al.,Amaryllidaceae?alkaloidsinhibit?nuclear-to-cytoplasmic?export?of?ribonucleoprotein(RNP)complex?ofhighly?pathogenic?avian?influenza?virus?H5N1.InfluenzaOtherRespiratoryViruses,2013,7,922-931)、腸道病毒EV71(Liu,J.,et?al.,Lycorinereduces?mortality?of?human?enterovirus?71-infected?mice?by?inhibiting?virusreplication.Virology?Journal,2011,8,483-483)、丙肝病毒(Chen,D.,et?al.,Design,Synthesis?and?Structure-Activity?Relationship?Optimization?of?LycorineDerivatives?for?HCV?Inhibition.Scientific?Reports,2015,5,14972.)和寨卡病毒(Chen,H.,et?al.,Antiviral?activity?oflycorine?against?Zika?virus?in?vivo?andin?vitro.Virology,2020,546,88-97)等。此外，石蒜堿通過干擾病毒DNA合成并抑制DNA聚合酶活性帶狀皰疹病毒(HSV-1)起到抑制作用(Renard-Nozaki,J.,et?al.,Effect?ofalkaloids?isolated?from?Amaryllidaceae?on?herpes?simplex?virus.ResearchinVirology,1989,140,115-128.)；通過抑制Hsc70在宿主細胞的表達從而抑制丙型肝炎病毒(HCV)的復制(Chen,D.,et?al.,Design,Synthesis?and?Structure-ActivityRelationship?Optimization?of?Lycorine?Derivatives?for?HCVInhibition.Scientific?Reports,2015,5,14972.)。近來有研究表明，石蒜堿對于SARS-CoV有較好的抑制活性，其EC50為15.7nM，而CC50約為15μM,安全指數SI900(Li?S.Y.,etal.,Identification?ofnatural?compounds?with?antiviral?activities?againstSARS-associated?coronavirus.Antiviral?Research,2005,67,18-23.)。上述研究表明，石蒜堿具有廣譜抗病毒的性能，石蒜堿的結構相對簡單，易于合成符合“類藥五原則”的衍生物，雖含有叔胺基團，但更方便成鹽。但石蒜堿存在毒性較大、選擇性差和生物利用度較低等方面的不足，因此對石蒜堿進行化學結構改造并用于抗病毒藥物的研發具有巨大的潛力。