[發(fā)明專利]一種ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210747331.6
• 申請日: 2022-06-28
• 公開（公告）號: CN115141206B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顏世強(qiáng);楊杰;何淑旺;王文笙;王慧娜;孫慧慧;程中偉
• 申請（專利權(quán)）人: 山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司;北京達(dá)因高科兒童藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D491/16
• 分類號: C07D491/16;A61K31/4745;A61K47/54;A61P31/14;A61P11/00
• 代理公司: 北京方圓嘉禾知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11385
• 代理人: 呂永齊

1.一種ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物，其特征在于，具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)：

2.權(quán)利要求1所述的ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物對應(yīng)的互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。

3.權(quán)利要求1所述的ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

在縛酸劑的作用下，將石蒜堿和硅烷化試劑發(fā)生選擇性硅醚保護(hù)，得到具有式a所示結(jié)構(gòu)化合物；

在縮合劑和催化劑的作用下，將具有式a所示結(jié)構(gòu)化合物與ɑ-硫辛酸發(fā)生酯化反應(yīng)，得到具有式b所示結(jié)構(gòu)化合物；

在酸性催化劑的作用下，將所述具有式b所示結(jié)構(gòu)化合物進(jìn)行去保護(hù)，得到所述ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物；

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑包括咪唑、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺和碳酸鉀中的一種或幾種；

所述硅烷化試劑包括叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷和三異丙基氯硅烷中的一種或幾種。

5.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述石蒜堿、縛酸劑和硅烷化試劑的摩爾比為1：(1～2)：(1～2)。

6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述縮合劑包括N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的一種或幾種；

所述催化劑包括4-二甲氨基吡啶；

所述式a所示結(jié)構(gòu)化合物、ɑ-硫辛酸、縮合劑和催化劑的摩爾比為1：(1～2)：(1～2)：(0.05～0.5)。

7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述酸性催化劑包括濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸和冰醋酸中的一種或幾種；

所述去保護(hù)的溫度為20～100℃。

8.權(quán)利要求1所述ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物或權(quán)利要求3～7任一項(xiàng)所述的制備方法制備得到的ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物、權(quán)利要求2所述的ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物對應(yīng)的互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備新型冠狀病毒抑制劑中的應(yīng)用。

9.一種新型冠狀病毒抑制劑，其特征在于，包括權(quán)利要求1所述ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物或權(quán)利要求3～7任一項(xiàng)所述的制備方法制備得到的ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物；

或包括權(quán)利要求2所述的ɑ-硫辛酸石蒜堿偶聯(lián)物對應(yīng)的互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。

10.權(quán)利要求9所述的新型冠狀病毒抑制劑，其特征在于，所述新型冠狀病毒抑制劑的劑型包括口服制劑、肺部吸入制劑、黏膜給藥制劑或注射劑。