[發(fā)明專利]一種MHI-148化學修飾的白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑制備方法及應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202210741605.0 | 申請日： | 2022-06-27 |
| 公開（公告）號： | CN115105594A | 公開（公告）日： | 2022-09-27 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 謝聰穎;王賽君;沈建良 | 申請（專利權(quán)）人： | 溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院（溫州醫(yī)科大學附屬育英兒童醫(yī)院） |
| 主分類號： | A61K41/00 | 分類號： | A61K41/00;A61K31/44;A61K9/14;A61K47/42;A61K47/64;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京祺和祺知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11501 | 代理人： | 陳瑤瑤 |
| 地址： | 325000 *** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 mhi 148 化學 修飾 白蛋白 結(jié)合 型索拉非尼 納米 制劑 制備 方法 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明涉及一種MHI?148化學修飾的白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑制備方法及應(yīng)用，包括如下步驟：S1、合成MHI?148化學修飾的白蛋白(BSA?MHI148)；S2、BSA?MHI148@SRF納米粒子的合成；所述白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑(BSA?MHI148@SRF)用于抗腫瘤治療的作用。本發(fā)明的白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑(BSA?MHI148@SRF)能夠同時解決腫瘤乏氧和高表達PD?L1的問題。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種MHI-148化學修飾的白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)
光動力療法(PDT)是一種治療疾病的新型療法，具有無創(chuàng)、時空可控性高、安全性好等優(yōu)點，被認為是一種十分有前途的癌癥治療手段。在分子氧存在的情況下，光動力治療通過產(chǎn)生活性氧(ROS)來殺死癌細胞，但是腫瘤乏氧的狀態(tài)會影響ROS的產(chǎn)生，導致光動力治療對腫瘤的療效有限。盡管“Warburg效應(yīng)”是腫瘤能量的主要來源，但腫瘤細胞線粒體相關(guān)氧化磷酸化(OXPHOS)的過度表達仍然存在于許多腫瘤細胞系中，導致大量的生理性耗氧，再加上未成熟和異常的腫瘤血管誘導的氧氣供應(yīng)不足，加劇了腫瘤乏氧。
此外，在某些情況下，光動力治療后由于干擾素γ的產(chǎn)生，腫瘤中PD-L1的表達顯著增加，減弱T淋巴細胞的殺傷效應(yīng)，從而誘導免疫耐受。因此，我們迫切需要開發(fā)一種藥物能夠同時解決腫瘤乏氧和高表達PD-L1的問題，有待改進。
發(fā)明內(nèi)容
有鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提出一種MHI-148化學修飾的白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑制備方法及應(yīng)用。
本申請?zhí)峁┑囊环NMHI-148化學修飾的白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑制備方法，包括如下步驟：
S1、合成MHI-148化學修飾的白蛋白(BSA-MHI148)：
將MHI-148溶解在DMSO中以形成濃度為10mg/mL的溶液A，然后將溶液A與4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽(DMTMM)在避光條件下混合1h以對MHI-148進行活化，隨后將上述活化的MHI-148與白蛋白混合，溶解在雙蒸水中以得到混合物A；
將得到的混合物A在室溫下攪拌6h，然后用純H2O透析(相對分子質(zhì)量＝10kDa)5次，除去游離的MHI-148、DMTMM和DMSO，得到純的BSA-MHI148；
S2、BSA-MHI148@SRF納米粒子的合成：
將索拉非尼溶解在DMF中以形成濃度為12mg/mL的溶液B，然后將溶液B滴加到BSA-MHI148溶液中，攪拌30秒后，用超濾杯(MW＝30kDa)去除游離的索拉非尼，即得到MHI148化學修飾的白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑(BSA-MHI148@SRF)。
進一步的，所述索拉非尼包括索拉非尼衍生物中的一種或多種。
進一步的，所述白蛋白為人血清白蛋白、牛血清白蛋白中的至少一種。
進一步的，所述BSA-MHI148為MHI-148分子與牛血清白蛋白通過DMTMM縮合而成。
進一步的，所述步驟S2中的BSA-MHI148溶液的濃度為2mg/mL，溶劑為水。
進一步的，所述步驟S2中的索拉非尼通過懸滴的方式加入BSA-MHI148溶液中，兩者自組裝形成納米制劑。
進一步的，所述步驟S1中的MHI-148與白蛋白的質(zhì)量比為1：50。
進一步的，所述步驟S1中制備出的純的BSA-MHI148，最后用真空冷凍干燥法制備BSA-MHI148粉末。BSA-MHI148通過以粉末的形式進行存儲，以便于再次使用。
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