[發明專利]一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法

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• 申請號: 202210735137.6
• 申請日: 2022-06-27
• 公開（公告）號: CN115160320A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 李科穎;丁海明;李澤標;葛文杰;郭海峰;林燕峰
• 申請（專利權）人: 南通常佑藥業科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 胡定華

本發明公開了一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法，包括六個步驟：1）中間體Ⅰ和中間體Ⅱ縮合反應后完成中間體Ⅲ的制備；2）中間體Ⅲ經過環合反應實現中間體Ⅳ的制備；3）中間體Ⅳ和中間體Ⅴ親核取代增長碳鏈得到中間體Ⅵ；4）中間體Ⅵ在酸作用下脫去保護得到中間體Ⅶ；5）中間體Ⅶ經過丙烷基化反應實現中間體Ⅷ的制備；6）中間體Ⅷ經過胺化反應實現替格瑞洛的制備。本發明采用上述六步合成工藝，大大縮短了合成替格瑞洛的線路，簡化了替格瑞洛的合成工序，采用價格低廉且易獲得的起始原料，降低了制備替格瑞洛的成本，利用低溫合成反應，使反應條件更加溫和，減少了反應副產物的產生，避免了能源的損耗，從而保證了替格瑞洛的純化。

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法。

背景技術

替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類（CPTP）口服抗血小板藥物，含有6個手性中心，化學名為（1S, 2S, 3R, 5S）-3-[7-[(1R, 2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙氨基]-5-（硫丙基）-3H-[1，2，3]三唑[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環戊烷-1，2-二醇。

替格瑞洛是一種血小板聚集抑制劑，主要用于急性冠脈綜合征患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入治療的患者，降低血栓性心血管事件的發生率，是由英國阿斯利康（AstraZeneca）公司研發的具有選擇性的小分子抗凝血用藥；替格瑞洛能可逆性作用于血管平滑肌細胞 (VSMC) 上的嘌呤2受體亞型P2Y 12，對ADP（二磷酸腺苷）引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效的改善急性冠心病患者的癥狀，該藥物和已經上市多年的同類藥物相比，不需要通過代謝激活，自身具有抗血小板活性，因此，可以顯著降低血管原因導致的死亡、心肌梗死或腦卒中的發生率。其具體結構式如下：

基于替格瑞洛良好的藥效，由英國廠家阿斯利康開發及發表原研專利，其主要路線是以D-核糖為原料，經過17步反應，路線太長，迂回繁瑣，總體收率低等問題。

目前，關于替格瑞洛藥學方面的文獻相當豐富，公開報道了眾多合成路線和制備方法，盡管路線不同，但其過程大多通過以下三個中間體 A（五元環）、B （嘧啶環）及 C（三元環） 的不同化學反應、不同反應次序和不同鏈接方式來制備得到替格瑞洛的，但大多反應溫度高，易產生難除雜質不僅會影響產品的純度，嚴重的還會影響藥理作用，同時存在收率偏低的現象，

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還有一些專利US14975785、WO2014102830、WO2015/73146、WO2017/118633等提出了新思路，先將嘧啶環氨基環合成嘧啶三唑d的氮雜嘌呤中間體，與五元環在三苯基膦和二乙基偶氮羧酸鹽的作用下實現偶聯，然而在三唑環方向上很難控制偶聯的位置，具體合成路線如下：

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又比如專利EP2570405、WO2013/037942、WO2012/085665和WO00/34283報導了另一種路線，具體合成路線如下：

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此路線不利之處在于Formula-3中有硝基強吸電子極易發生副反應，Formula-4用鐵粉還原硝基會產生大量的固廢，并影響外觀，Formula-8在制備 Formula-9過程中采用了LiBH₄等還原試劑，容易使結構開環，產生雜質，因此該路線反應步驟多，副反應較多，純化困難，需柱層析純化，不利于產業化實施。