[發(fā)明專利]一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210735137.6
• 申請(qǐng)日: 2022-06-27
• 公開（公告）號(hào): CN115160320A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李科穎;丁海明;李澤標(biāo);葛文杰;郭海峰;林燕峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通常佑藥業(yè)科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 胡定華

1.一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法，其特征在于，具體的合成路線如下：

；

其中，中間體Ⅰ和中間體Ⅱ縮合反應(yīng)后完成中間體Ⅲ的制備，中間體Ⅲ經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)中間體Ⅳ的制備，中間體Ⅳ和中間體Ⅴ親核取代增長(zhǎng)碳鏈得到中間體Ⅵ，中間體Ⅵ再在酸作用下脫去保護(hù)得到中間體Ⅶ，中間體Ⅶ經(jīng)過丙烷基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)中間體Ⅷ的制備，中間體Ⅷ經(jīng)過胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)替格瑞洛的制備。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法，其特征在于，具體合成步驟如下：

S1、中間體Ⅲ的制備：以中間體Ⅰ作為反應(yīng)起始原料，在堿性混合溶液的作用下，在10～20℃下滴加中間體Ⅱ進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后1NHCl淬滅，用乙酸乙酯萃取，濃縮后再用正庚烷打漿得到中間體Ⅲ；

S2、中間體Ⅳ的制備：將S1中得到的中間體Ⅲ與二氯甲烷和冰醋酸的混合溶劑攪拌溶解后，在25～30℃下滴加環(huán)合反應(yīng)溶液，攪拌反應(yīng)2～3小時(shí)，加入37%碳酸鉀溶液淬滅，水洗，濃縮得到中間體Ⅳ；

S3、中間體Ⅵ的制備：將S2中得到的中間體Ⅳ用反應(yīng)溶劑攪拌溶解N2置換或保護(hù)，在0～5℃下滴加格式試劑，保溫?cái)嚢?0min，在0～5℃滴加中間體Ⅴ進(jìn)行6～8小時(shí)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，水洗，濃縮得到中間體Ⅵ；

S4、中間體Ⅶ的制備：將S3中得到的中間體Ⅵ與酸性混合溶液混合，在40～50℃，攪拌反應(yīng)5～6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入20%的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)體系PH值為7時(shí)，加入乙酸乙酯萃取，濃縮得到中間體Ⅶ；

S5、中間體Ⅷ的制備：將S4中得到的中間體Ⅶ與丙酮混合攪拌，經(jīng)過丙烷基化保溫反應(yīng)3～4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濃縮至干，再加入甲苯打漿，得到中間體Ⅷ白色固體；

S6、替格瑞洛的制備：將S5中得到的中間體Ⅷ與甲醇混合，加入手性胺化劑和堿性溶劑，在20～25℃下攪拌反應(yīng)3～4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯和飽和食鹽水?dāng)嚢栎腿。謱樱瑵饪s至干，加入甲基叔丁基醚精制得到最終產(chǎn)品替格瑞洛白色固體；

其中，S3中，所述格式試劑選自CH3MgCl、C2H5MgCl、C2H5MgBr、C6H5MgCl、C6H5MgBr中的一種THF溶液；S6中，所述手性胺化劑選自R-扁桃酸鹽、R-鹽酸鹽、R-酒石酸鹽中的一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法，其特征在于，S1中，中間體Ⅰ、中間體Ⅱ和堿性混合溶液的摩爾比為 1：0.8～5：1.0～10；反應(yīng)溫度為0～30℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法，其特征在于，所述中間體Ⅰ的反應(yīng)原料為(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烷-4-醇；所述中間體Ⅱ的反應(yīng)原料為4,6-二氯-2-(芐硫基)-5-嘧啶胺；所述堿性混合溶液為堿溶液和反應(yīng)溶劑混合反應(yīng)的產(chǎn)物；所述堿溶液選自三乙胺、N,N-二乙基異丙基胺、N-甲基乙二醇胺、吡啶、N-甲基咪唑中的一種；所述反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙二醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、1,4-二氧六環(huán)中的一種或幾種混合。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法，其特征在于，S2中，環(huán)合反應(yīng)溶液的摩爾比為 0.8～8；環(huán)合反應(yīng)溶液選自KNO2、NaNO2、亞硝酸異丙酯、亞硝基異戊酯中的一種；反應(yīng)溫度為0～50℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法，其特征在于，S3中，中間體Ⅳ和中間體Ⅴ的摩爾比為1：1.0～6.0；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙腈、甲苯中的一種或幾種混合；反應(yīng)溫度為0～25℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種手性嘧啶并三唑類替格瑞洛的制備方法，其特征在于，所述中間體Ⅴ的反應(yīng)原料為2-羥乙基三氟甲磺酸酯。