[發明專利]一種5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的制備方法

在審

• 申請號: 202210724602.6
• 申請日: 2022-06-23
• 公開（公告）號: CN115160249A
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 陳祝功;葛小敏;沈建鋼
• 申請（專利權）人: 濟南立德醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 濟南市易拓知識產權代理事務所(普通合伙) 37325
• 代理人: 邱蘭雙

本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種5?甲基?3,4?二苯基異噁唑的制備方法。該制備方法包含如下步驟：a.以二苯乙酮為原料制備中間體1,2?二苯基?1,3?丁二酮；b.中間體1,2?二苯基?1,3?丁二酮進一步加工制備得到5?甲基?3,4?二苯基異噁唑。本發明所述的方法制備的5?甲基?3,4?二苯基異噁唑，總收率為80%以上，反應條件溫和、操作簡單，對環境污染少，成本低，更適合于工業化生產。

技術領域

發明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的制備方法。

背景技術

5-甲基-3,4-二苯基異噁唑是新型選擇性環氧化酶-2抑制劑(如伐地昔布，帕瑞昔布鈉)的關鍵中間體，近年來，對這些藥物及其中間體的研發是非甾體抗炎藥研究的熱點。

目前制備該中間體的主要方法有以下三種。

路線1：WO2003029230中報道了以1,2-二苯乙酮為原料，經縮合成肟，環合和脫水制備得到5-甲基-3,4-二苯基異噁唑，其反應式如下：

這種方法的不足在于：使用活性很高的丁基鋰試劑，該試劑屬于易燃試劑，且要求嚴格無水，低溫操作，在工業化放大生產時安全性要求非常高，易引起安全事故隱患，不適合工業化生產。

路線2：WO2005123701中報道了以1,2-二苯乙酮為原料，經縮合、乙酰化、環合和脫水制備得到5-甲基-3,4-二苯基異噁唑，其反應式如下：

該方法的不足在于：第一步生成的烯胺中間體轉換率不高，且需要通過減壓蒸餾進行純化，對工業化生產的設備要求較高；第二步乙酰化反應，使用較昂貴的2,6-二甲基吡啶做縛酸劑，提高了整條工藝路線的生產成本，第四步脫水步驟使用強酸性的三氟乙酸，對設備腐蝕嚴重，不適合工業化生產。

路線3：CN104193694中報道了以1,2-二苯乙酮為原料，經開環重排，環合制備得到5-甲基-3,4-二苯基異噁唑，其反應式如下：

該方法的不足在于：第一步所用原料(α,β-環氧酮化合物)基本無市售，無法大量采購，且收率較低，僅61％；第二步環合使用胺類試劑為縛酸劑，單一醇類試劑為溶劑，收率較低，僅62％，成本較高，不適合工業化生產。

綜上，本發明旨在提供一種反應條件可控，原料性質溫和且收率較高的5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的制備方法。

發明內容

本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的制備方法。不僅原料易得，反應條件溫和，操作簡便，而且避免使用價格較高試劑，使工藝收率較高，成本較低，適合大規模工業化生產。

本發明所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的：

一種5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的制備方法，步驟如下：

1、以二苯乙酮為原料制備中間體1,2-二苯基-1,3-丁二酮；

2、中間體1,2-二苯基-1,3-丁二酮進一步加工制備得到5-甲基-3,4-二苯基異噁唑。

具體地，本發明涉及一種5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的制備方法，具體步驟如下：

1、將二苯乙酮、醇鈉試劑加入酯類溶劑中，攪拌回流反應完畢后，冷卻至室溫，加入稀鹽酸調至酸性,分液，有機相減壓濃縮后加入析晶溶劑中降溫析晶，濾餅減壓干燥得到1,2-二苯基-1,3-丁二酮。