[發(fā)明專利]依魯替尼藥物組合物及其制備方法和藥物制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210722376.8
• 申請日: 2022-06-20
• 公開（公告）號: CN115054603A
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈建人;李圣男;萬建勝;盛小茜
• 申請（專利權(quán)）人: 上海宣泰醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K47/22;A61P37/02;A61P37/06;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京永新同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11376
• 代理人: 欒星明;程大軍

本發(fā)明涉及藥物組合物，其中包含作為活性成分的依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽、載體材料和增溶劑。本發(fā)明還涉及所述藥物組合物的制備方法以及包含所述藥物組合物的藥物制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物組合物及其制備方法和藥物制劑。具體而言，本發(fā)明涉及一種包含依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物、制備所述藥物組合物的方法以及包含所述藥物組合物的藥物制劑。

背景技術(shù)

依魯替尼(Ibrutinib)，化學(xué)名稱為1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，是一種布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，臨床上主要用于治療套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)、17p缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小型淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、Waldenstronm的巨球蛋白血癥(WM)、邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)等，還可以用于治療自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥。

依魯替尼溶于二甲基亞砜和甲醇中，幾乎不溶于水，略溶于pH 1.2的鹽酸溶液中。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，其屬于BCSⅡ類化合物。此類化合物在制備成高質(zhì)量的藥物組合物或制劑時，在水溶性方面會存在多種挑戰(zhàn)，但此類化合物可以通過制備成增溶制劑來解決其體內(nèi)生物利用度低，吸收差的問題。如制備成固體分散體增溶制劑。另外，已上市的依魯替尼膠囊()的絕對生物利用度約為3％，食物效應(yīng)比較嚴(yán)重。與禁食后服用依魯替尼膠囊()相比，與高脂高熱量膳食(800卡路里至1,000卡路里，50％的膳食總熱量來自脂肪)同服的依魯替尼的C_max增加2-4倍，AUC增加約2倍。

WO 2013184572公開了依魯替尼口服制劑，所述制劑包含依魯替尼、稀釋劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑，以滿足依魯替尼成藥時的溶出度、穩(wěn)定性及生物利用度等要求。

CN107427498A公開了一種包含依魯替尼的高負(fù)荷固體片劑配方，其中所述的高負(fù)荷固體片劑配方中包含至少50％w/w的依魯替尼。

CN106573002A公開了一種包含依魯替尼的固體分散體增溶制劑，采用噴霧干燥方法制備。所制備的依魯替尼制劑的體內(nèi)增溶效果較為明顯，但噴霧干燥使用到有機(jī)溶劑，對環(huán)境不友好，且有溶劑殘留的風(fēng)險。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷的依魯替尼藥物組合物。

在第一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其中包含依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽、載體材料和增溶劑，其中

所述載體材料為選自以下的一種或多種：聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、含乙二醇單元的聚合物、羥丙基甲基纖維素衍生物；

所述增溶劑為聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯

在第二方面，本發(fā)明提供制備第一方面的藥物組合物的方法，其包括：

將熱熔擠出機(jī)預(yù)熱至約110℃-約200℃；

向所述熱熔擠出機(jī)中進(jìn)料已混勻的計量比的各成分的混合物，或者向所述熱熔擠出機(jī)中直接進(jìn)料計量比的各成分；

擠出；和

將所得擠出物冷卻以獲得所述藥物組合物。

在第三方面，本發(fā)明提供包含第一方面的藥物組合物的藥物制劑。

附圖說明

圖1表示依魯替尼-VA64藥物組合物的XRPD圖譜。

圖2表示依魯替尼-VA64藥物組合物1-4及原料藥在pH 6.8緩沖液中的溶出曲線。