[發明專利]一種貝他斯汀的制備方法

在審

• 申請號: 202210709826.X
• 申請日: 2022-06-21
• 公開（公告）號: CN115181091A
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 何秋;俞波;李霞;詹衡;華慶松
• 申請（專利權）人: 江蘇聯環藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京智轉慧移知識產權代理有限公司 32649
• 代理人: 王偉

本發明公開了一種貝他斯汀的制備方法，屬于醫藥制造領域。該方法的步驟包括：以(4?氯苯基)吡啶?2甲酮為起始原料，依次通過不對稱還原反應；羥基轉換、酸解反應；取代、水解反應得到貝他斯汀。本發明的合成方法，原料廉價易得，不需要昂貴的手性金屬催化劑，降低了原料藥重金屬風險。不需要手性拆分步驟，滿足ICH指導原則對原料藥制造的要求。取代反應和水解反應過程中通過連續加入堿試劑，化合物VII作為過渡態不經處理，通過一鍋法直接反應，合成方法更為簡單，副反應少，成本更低，適合規?；a。

技術領域

本發明涉及醫藥制造技術領域，尤其涉及一種貝他斯汀的制備方法。

背景技術

貝他斯汀，其藥用鹽形式為苯磺酸貝他斯汀(Bepotastine Besilate)，是日本田邊(Tanabe Seiyaku)公司和日本宇部(Ube Industries)公司聯合開發的組胺H1受體拮抗劑，2000年在日本首次上市，商品名為Talion(坦亮)，用于治療過敏性鼻炎和蕁麻疹，于2009年9月獲美國FDA批準上市，其結構如下所示，

原研廠家日本Tanabe Seiyaku公司和日本Ube Industries公司最早公布了他們的專利合成路線，JP1998237070、JP2000198784和WO9829409公開了3步合成反應制備得到貝他斯汀，即先拆分消旋體化合物得到4-[4-[(S)-(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，然后再與溴丁酸乙酯進行縮合反應得到貝他斯汀乙酯，再水解后得到貝他斯汀化合物。貝他斯汀的工藝合成關鍵在于形成手性的二芳基甲醇，目前文獻報道的合成方法主要有不對稱還原羰基法和拆分劑拆分法。其中拆分劑拆分方法是目前不對稱合成所采用的常規方法，具有可靠的實際可行性。但是拆分的副產物不能有效利用，且根據ICH指導原則，拆分不再作為基團轉化步驟，直接導致工藝路線延長和生產成本高等缺點。近年來不對稱還原羰基法生產貝他斯汀較為深入的研究，但大多數使用手性膦配體與過渡金屬絡合作為催化劑，反應條件苛刻，原料藥API增加了金屬殘留，限制了其工業應用。

同時據ICH指導原則，原料藥的合成必須存在至少3步基團轉換，考慮到貝他斯汀中間體多為油狀物，難以貯存和質量研究。因此，增加基團轉換步驟的同時減少操作步驟，對原料藥的生產具有很高的借鑒意義。

綜合現有技術及藥學指導原則，簡化貝他斯汀中間體的處理，優化開發一條收率高、成本低、安全環保的貝他斯汀合成的新方法將具有很高的社會效益和經濟效益。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明所要解決的技術問題是一種貝他斯汀的制備方法，具有合成方法更為簡單，副反應少等優勢。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

一種貝他斯汀的制備方法，包括以下步驟：

1)以化合物II為起始原料，在(R)-R-CBS-惡唑硼烷催化作用下通過不對稱還原得到化合物III；

2)化合物III經磺化反應進行羥基轉換后與N-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶醚化反應得到化合物V；

3)化合物V在酸性條件下脫保護酸解得到化合物VI；

4)化合物VI在堿性條件下與4-溴丁酸乙酯取代反應的達到化合物VII；

5)化合物VII不經處理繼續在堿性條件下水解反應得到貝他斯汀；

具體反應式如下：

步驟1)中，(R)-R-CBS-惡唑硼烷選自(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷、(R)-2-苯基-CBS-惡唑硼烷、(R)-2-丁基-CBS-惡唑硼烷，優選(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷。