[發明專利]一種貝他斯汀的制備方法

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• 申請號: 202210709826.X
• 申請日: 2022-06-21
• 公開（公告）號: CN115181091A
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 何秋;俞波;李霞;詹衡;華慶松
• 申請（專利權）人: 江蘇聯環藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 南京智轉慧移知識產權代理有限公司 32649
• 代理人: 王偉

1.一種貝他斯汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)以化合物II為起始原料，在(R)-R-CBS-惡唑硼烷催化作用下通過不對稱還原得到化合物III；

2)化合物III經磺化反應進行羥基轉換后與N-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶醚化反應得到化合物V；

3)化合物V在酸性條件下脫保護酸解得到化合物VI；

4)化合物VI在堿性條件下與4-溴丁酸乙酯取代反應的達到化合物VII；

5)化合物VII不經處理繼續在堿性條件下水解反應得到貝他斯汀；

具體反應式如下：

2.根據權利要求1所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟1)中，(R)-R-CBS-惡唑硼烷選自(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷、(R)-2-苯基-CBS-惡唑硼烷、(R)-2-丁基-CBS-惡唑硼烷；反應所需的溶劑選自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃。

3.根據權利要求1或2所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟1)中，(R)-R-CBS-惡唑硼烷與化合物II的摩爾比為1∶10～1∶30，反應溫度為-30～20℃，反應時間為2～6h。

4.根據權利要求1所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟2)中，羥基轉換所用的試劑選自于苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯；反應所需的溶劑選自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃。

5.根據權利要求1或4所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟2)中，羥基轉換所用的試劑與化合物III的摩爾比為1∶0.8～1∶1，反應溫度為-20～40℃，反應時間為3～8h。

6.根據權利要求1所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟4)中，堿性試劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉；反應所需的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、甲苯、水。

7.根據權利要求1或6所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟4)中，化合物VI與堿性試劑的摩爾比為1∶1.5～1∶3.0，反應溫度為20℃至回流，反應時間為5～12h。

8.根據權利要求1所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟5)中，堿性試劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉，反應所需的溶劑選自丙酮、四氫呋喃、甲苯、水。

9.根據權利要求1或8所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟5)中，化合物VII與堿性試劑的摩爾比為1∶1.5～1∶4.5，反應溫度為0℃至回流，反應時間為10～24h。

10.根據權利要求1所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：步驟5)中，步驟4)反應完全后，反應液不經后處理直接進行步驟5)反應，即直接加入堿性試劑，控溫繼續反應至水解完全直至得到貝他斯汀；其中，步驟4)用的堿與步驟5)用的堿的摩爾比為1∶0.5～3.0。

11.根據權利要求1所述的貝他斯汀的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

1)反應瓶中加入(4-氯苯基)吡啶-2甲酮，(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷，四氫呋喃，降溫至0～5℃；滴加1N BH₃·THF，滴完反應4h；加水萃滅，減壓濃縮除去四氫呋喃，二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮至干，甲醇攪拌析晶得類白色固體(R)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇；

2)反應瓶中加入對甲苯磺酰氯，粉末氫氧化鉀，四氫呋喃，降溫至0～10℃，加入(R)-(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲醇，反應2h，加水萃滅，減壓濃縮除去四氫呋喃，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃干得化合物IV；

反應瓶中加入四氫呋喃，DMF，碳酸鉀，分別加入化合物IV和N-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶，升溫至40℃，反應時間為8h；加水淬滅，乙酸乙酯萃取，干燥，濃干得棕色油狀物化合物V；

3)反應瓶中加入化合物V，二氯甲烷，三氟乙酸，15-25℃反應3h，2N氫氧化鈉淬滅反應液至pH＞8，分液，干燥，有機相濃縮至干得淡黃色油狀物化合物VII；

4)反應瓶中加入化合物VII，丙酮，50％碳酸鉀，55℃反應8h，降溫至20℃，加入0.12mol氫氧化鉀粉末，室溫反應12h；調節pH至6.5～6.8，濃縮除去丙酮；水層經二氯甲烷萃取后干燥，濃干得淡黃色油狀物貝他斯汀。